復方玄駒膠囊聯合來曲唑治療排卵障礙性不孕癥的療效及對患者激素水平的影響研究

張芳華 劉國橋

[摘要] 目的 探討排卵障礙性不孕癥應用復方玄駒膠囊、來曲唑聯合治療的效果及其治療前后激素水平的變化。 方法 納入2019年1月至2020年6月本院收治的112例排卵障礙性不孕癥患者進行研究，按隨機排列法分為對照組56例，于月經周期開始第5天予來曲唑2.5 mg/次，1次/d口服，連續用藥5 d;治療組56例，在此基礎上予復方玄駒膠囊3粒/次，3次/d口服。兩組均在治療期間使用B超監測卵泡發育情況，B超顯示優勢卵泡直徑≥18 mm時，則予注射用絨促性素10 000 U肌內注射，注射后24～36 h內指導同房。兩組均治療3個月經周期，觀察用藥前（就診時）、用藥后（治療3個月經周期末）主卵泡直徑變化、子宮內膜厚度變化、血清孕酮（Progesterone，P）、雌二醇（Estradiol，E2）、黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone，FSH）水平變化及用藥期間不良反應發生情況，完成對療效及安全性的評價。 結果 用藥后，治療組主卵泡直徑大于用藥前，且大于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;用藥后，治療組子宮內膜厚度大于用藥前，且大于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;用藥后，兩組血清P、E2、LH、FSH水平均高于用藥前，且高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;用藥期間，兩組均未見明顯的皮疹、惡心、嘔吐等不良反應。 結論 復方玄駒膠囊聯合來曲唑治療能夠促進卵泡的發育及子宮內膜的增生，調節激素水平，同時還不會引起明顯的不良反應，應用于排卵障礙性不孕癥中安全有效。

[關鍵詞] 激素;復方玄駒膠囊;子宮內膜厚度;不良反應;來曲唑;排卵障礙性不孕癥

[中圖分類號] R711.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）32-0086-04

[Abstract] Objective To explore the effect of compound xuanju capsule combined with letrozole on ovulatory dysfunction infertility and the changes of hormone levels before and after treatment. Methods A total of 112 patients with ovulatory dysfunction infertility admitted to our hospital from January 2019 to June 2020 were enrolled in this study. They were randomly divided into the control group （n=56） treated with letrozole 2.5 mg/time，once a day， orally for five consecutive days on the 5th day after the start of the menstrual cycle and the treatment group（n=56） treated with Compound xuanju capsules orally three capsules/time， three times a day， based on the control group.In both groups，follicular development was monitored using B ultrasound during treatment. When B ultrasound showed that the diameter of the dominant follicle was ≥18 mm， 10 000 units of Chorionic Gonadotrophin for Injection were intramuscularly injected.The patients were guided to perform sexual intercourse within 24 to 36 hours after injection. Both groups were treated for three menstrual cycles. The changes in the diameter of the main follicle， endometrial thickness， serum progesterone （P），estradiol （E2），luteinizing hormone （LH），and follicle-stimulating hormone （FSH） levels before （at presentation） and after treatment （at the end of 3 menstrual cycles） and the occurrence of adverse reactions during treatment were observed. The evaluation of efficacy and safety was completed. Results After treatment，the diameter of the main follicle in the treatment group was greater than that before treatment and in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After treatment， the endometrial thickness in the treatment group was greater than that before treatment and in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After treatment， the serum P，E2，LH，FSH levels in the two groups were higher than those before treatment， and higher than those in the control group.The difference was statistically significant（P<0.05）.During treatment，the two groups showed no significant rash， nausea， vomiting， and other adverse reactions. Conclusion Compound xuanju capsule combined with letrozole can promote follicular development and endometrial hyperplasia， regulate hormone levels， without causing significant adverse reactions. It is safe and effective in ovulatory dysfunction infertility.

[Key words] Hormone; Compound xuanju capsule; Endometrial thickness; Adverse reactions; Letrozole; Ovulatory dysfunction Infertility

不孕癥是指夫妻雙方正常性生活1年未避孕而未妊娠的情況，嚴重影響家庭幸福[1]。排卵障礙性不孕癥是指卵子發育、成熟障礙和排出障礙的情況，還表現為月經失調、卵巢早衰、子宮內膜病變等，甚至可增加子宮內膜息肉、乳腺癌、子宮內膜癌等病變的風險[2]。近年來在工作、生活壓力增加、生活方式轉變、環境惡化等多種因素的影響下，排卵障礙性不孕癥的發病比例不斷增加，故采取積極有效的治療尤為重要[3]。來曲唑是治療該病的常用藥，可顯著調節激素水平，促進卵泡發育，但仍存在“高排低孕”的問題[4]。中醫藥治療不孕癥歷史悠久，復方玄駒膠囊是一種中成藥，具有療效佳、毒副作用低的優勢，在不孕癥中得到良好的應用[5]。但目前將上述兩種藥物聯合應用于排卵障礙性不孕癥中的報道還較少，故本文對2019年1月至2020年6月本院接收的112例患者進行研究，將單一來曲唑治療（56例）與聯合復方玄駒膠囊治療（56例）進行對比，觀察治療效果及安全性，為該病的治療提供一種可靠的途徑，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2019年1月至2020年6月本院收治的112例排卵障礙性不孕癥患者納入研究，按隨機排列法分為對照組56例與治療組56例，且經醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：①排卵障礙性不孕癥西醫診斷參考《不孕癥診斷指南》[6]，中醫診斷參考《中醫婦科學》[7];②正常夫妻生活且未避孕1年以上未孕者，伴排卵障礙、月經不調等;③男方生殖功能正常;④育齡女性，年齡19～45歲;⑤知情同意本研究。排除標準[8]：①糖尿病、甲狀腺功能亢進、高催乳素血癥等內分泌系統疾病所致不孕者;②陰道、輸卵管、宮頸等生殖系統病變因素所致不孕者;③免疫因素所致不孕者;④遺傳因素所致不孕者;⑤近期接受過激素類藥物治療者;⑥精神、心理疾病者;⑦肝腎功能損害者;⑧過敏體質者;⑨心肺功能不全者。

1.2 方法

112例患者均于月經周期開始第5天給藥。對照組給予來曲唑片（江蘇恒瑞醫藥，國藥準字H19991001;規格：2.5 mg/片）2.5 mg/次口服，1次/d，連續用藥5 d。治療組在對照組給藥基礎上予復方玄駒膠囊（浙江施強藥業，國藥準字Z20060462;規格：0.42 g/粒）3粒/次口服，3次/d。連續用藥3個月經周期。

兩組均在治療期間使用B超監測卵泡發育情況，顯示優勢卵泡直徑≥18 mm時，予注射用絨促性素（馬鞍山豐原制藥，國藥準字34023361;規格：1000 U/瓶）10 000 U肌內注射，qd。注射后24～36 h內指導同房。連續用藥3個月經周期。

1.3 觀察指標

以用藥前后主卵泡直徑、子宮內膜厚度、激素水平變化及用藥期間不良反應發生情況完成對療效及安全性的評價。①主卵泡直徑：治療期間使用GE VolusonE10型號彩色多普勒超聲監測卵泡發育情況，觀察用藥前（就診時）、用藥后（治療3個月經周期末）主卵泡直徑變化;②子宮內膜厚度：使用上述超聲診斷儀監測用藥前后子宮內膜厚度變化，每次測量3次，取平均值;③激素水平：于用藥前后月經周期第3～5天抽取患者外周靜脈血4 mL，放置于離心機上，以3500 r/min離心處理10 min，取血清待測;使用美國伯樂Bio-rad Beckman酶標儀及其配套試劑盒以電化學發光酶免疫分析法進行孕酮（Progesterone，P）、雌二醇（Estradiol，E2）、黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone，FSH）水平的檢測;④不良反應：觀察用藥期間皮疹、惡心、嘔吐等發生情況[9-10]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、不孕病程、體質量指數、疾病類型、文化程度比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組主卵泡直徑比較

用藥后，治療組主卵泡直徑較用藥前增加，且大于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組子宮內膜厚度比較

用藥后，治療組子宮內膜厚度較用藥前增加，且大于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組激素水平比較

用藥后，兩組血清P、E2、LH、FSH水平均較用藥前升高，且高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 不良反應

兩組用藥期間均未見明顯的皮疹、惡心、嘔吐等不良反應。

3 討論

近年來由于人們生活方式及社會環境改變，晚婚晚育、年輕化腫瘤、卵巢功能不全患者的比例不斷增加，相關數據表明我國2002年育齡人群不孕不育率為10%～15%[11]。不孕癥的發病原因較為復雜，其中以女性生殖系統相關病變為主，而排卵因素占生殖障礙的第2位[12]。在西醫臨床上，排卵障礙性不孕癥的發病機制較為復雜，認為主要由下丘腦-卵巢生殖軸功能異常所致[13]。西醫治療以藥物誘導排卵為主，其中以來曲唑較為常見。來曲唑系非甾體類芳香化酶抑制劑，能夠高度特異性抑制顆粒細胞的芳香化酶活性，阻斷雌激素對下丘腦-垂體的負反饋抑制作用，促進垂體分泌FSH，從而促進卵泡的發育;卵泡局部雄激素堆積可促進卵泡內胰島素樣生長因子1的表達，并協同其他內分泌因子及旁分泌因子增加FSH的效能，有效促進卵泡的發育;但由于該藥具有抗雌激素和弱雌激素的雙重作用，對子宮內膜的生長產生影響，還能促進宮頸黏液的產生，進而影響卵細胞的受精和受精卵的著床，導致受孕率較低[14]。

中醫認為，不孕癥屬“不生”“亡子”等范疇，主要由于腎虛血瘀所致。中醫認為腎藏精，主孕育，司相火，沖任為藏血養胎之經，任通沖盛，則女子月事時下，經后期陰長陽消，經間期重陰化陽則排卵，經前期陽衰則暖，天癸至則排卵;反之沖任氣血失調，腎氣不足，月事難以時下，而卵子的正常排出有賴于腎陽及時鼓動，故孕育無能[15]。由此可見，“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸間氣血失調為卵泡無法發育成熟或不能及時排出的主要機制，故治療應以調和氣血、補腎填精、溫腎助陽等為法。復方玄駒膠囊是由四味中藥制成的中成藥，方中的玄駒為君藥，可滋補腎陽，祛瘀通絡;淫羊藿為臣藥，可補腎壯陽，并加強君藥之效;蛇床子為佐藥，可溫腎補陽;枸杞子補腎益精;諸藥聯用相輔相成，共奏補腎、壯陽、益精之功[16]。現代藥理學認為，復方玄駒膠囊可調節腎陽不足所致的激素紊亂，促進子宮內膜的增生及卵泡的發育成熟、排出[17]。本研究結果顯示，用藥3個月經周期后，加用復方玄駒膠囊治療組主卵泡直徑、子宮內膜厚度均較用藥前增加，且大于單一來曲唑治療組，差異顯著;用藥后3個月經周期后，加用復方玄駒膠囊治療組血清P、E2、LH、FSH水平均較用藥前升高，且高于單一來曲唑治療組，差異有統計學意義（P<0.05），說明聯合治療調節體內激素水平、促進子宮內膜增生、卵泡發育的效果更為顯著。分析原因在于：來曲唑主要是作用于生殖軸而調節激素水平，促進卵泡的發育;復方玄駒膠囊具有良好的溫腎暖宮的作用，能夠調節腎臟陰陽而促進子宮內膜的增生，以及促進卵泡的發育、排出，兩種藥物從不同的作用機制發揮藥效，從而起到協同作用，強化治療效果。吳堅等[18]研究結果顯示治療后，聯合治療組卵泡直徑、子宮內膜厚度均較治療前增加，且大于單一來曲唑治療組，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后，聯合治療組血清E2、LH、FSH水平均較用藥前升高，且高于單一來曲唑治療組，差異顯著，與本研究一致，進一步證實加用復方玄駒膠囊治療能夠強化治療效果：改善激素紊亂，促進卵泡成熟。但該研究結果還顯示，治療后聯合治療組血清P水平較治療前降低，且低于單一來曲唑治療組，差異有統計學意義（P<0.05），與本研究存在差異，分析原因可能與選取的樣本容量大小、選取研究對象的年齡等因素有差異有關，但均可體現復方玄駒膠囊可調節體內激素水平，改善激素紊亂情況[19-20]。

在安全性方面，本研究結果顯示，兩組患者在用藥期間均未出現明顯的皮疹、惡心、嘔吐等不良反應，說明聯合治療具有較高的安全性。但本研究仍存在以下缺陷：①選取的樣本數較小，缺乏代表性;②選取的研究時間較短，未對后續的妊娠結局進行觀察;③復方玄駒膠囊作用于不孕癥的機制尚未完全明確，尚有待進一步的研究。因此在今后的工作中尚需做進一步的完善，以便進行更深入的研究。

綜上所述，復方玄駒膠囊聯合來曲唑治療效果顯著，可促進卵泡的發育、子宮內膜的增生，調節激素水平;同時不會出現明顯的不良反應，具有較高的安全性，可作為一套安全有效的方案應用于排卵障礙性不孕癥的治療。

[參考文獻]

[1] 孫玉英，李淑萍.滋陰補陽方序貫法聯合來曲唑片、人絨毛膜促性腺激素治療腎虛型排卵障礙性不孕癥臨床觀察[J].河北中醫，2020，42（2）：245-248.

[2] 范美玲，崔曉萍，王海靜，等.中藥聯合克羅米芬治療排卵障礙性不孕療效及安全性的Meta分析[J].云南中醫學院學報，2019，42（4）：39-45.

[3] 施冬青，萬朝霞，陳冬梅，等.“補腎疏肝方”治療排卵障礙性不孕癥20例臨床研究[J].江蘇中醫藥，2020，52（2）：50-52.

[4] 張平，曹浩哲，曹晶，等.Ⅱ型排卵障礙性不孕癥月經期間應用來曲唑促排卵治療的最佳劑量研究[J].中國藥物與臨床，2021，21（5）：832-835.

[5] 李莉，鄭孟凱.復方玄駒膠囊聯合西藥治療子宮內膜薄型不孕癥的Meta分析[J].生殖醫學雜志，2020，29（12）：1621-1627.

[6] 陳子江，劉嘉茵，黃荷鳳，等.不孕癥診斷指南[J].中華婦產科雜志，2019，54（8）：505-511.

[7] 張玉珍.中醫婦科學[M].2版.北京：中國中醫藥出版社，2010：156-157.

[8] 黃小敏.胚寶膠囊聯合來曲唑治療排卵障礙性不孕癥的效果觀察及對患者血清性激素水平的影響[J].中國基層醫藥，2021，28（3）：353-356.

[9] 顧穎，許小鳳，顧靈.中醫藥誘發排卵方案療效評價[J].中華中醫藥雜志，2019，34（12）：6002-6005.

[10] 黃亞哲，陳建玲，吳佩蔚.復方玄駒膠囊對子宮內膜薄型不孕癥患者促排卵周期卵巢血流及子宮內膜厚度的影響[J].陜西中醫，2018，39（8）：1057-1059，1073.

[11] 付蕾.未成熟卵母細胞體外培養技術研究進展[J].中國婦幼保健，2019，34（6）：1438-1441.

[12] 蔡琴君，王飛兒，史英.補腎活血促卵方聯合來曲唑對排卵障礙性不孕癥患者性激素水平和卵巢功能的影響[J].中國婦幼保健，2021，36（5）：1115-1117.

[13] 王鑫，焦守鳳，張占華.枸櫞酸氯米芬聯合來曲唑對排卵障礙不孕癥患者卵泡成熟時間、生殖激素水平的影響[J].中國性科學，2020，29（8）：67-70.

[14] 余芝芝，傅曉華，黃瓊曉，等.來曲唑誘導排卵的特征及雌二醇水平對妊娠率影響的臨床研究[J].生殖醫學雜志，2019，28（5）：481-487.

[15] 朱敏，耿紅玲，李暉.褚玉霞教授治療排卵障礙性不孕癥臨床經驗[J].河北中醫，2018，40（12）：1765-1767.

[16] 劉高偉.復方玄駒膠囊對子宮內膜薄型不孕癥患者促排卵周期卵巢血流及子宮內膜厚度的影響[J].現代中西醫結合雜志，2019，28（32）：3572-3575，3604.

[17] 陳志芳，沈菊風，施根妹.黃體酮聯合復方玄駒膠囊治療多囊卵巢綜合征不孕療效及對卵巢功能的影響[J].中國計劃生育學雜志，2019，27（2）：206-209.

[18] 吳堅，金方.復方玄駒膠囊聯合來曲唑治療排卵障礙性不孕癥的療效及對患者激素水平的影響[J].中國臨床藥學雜志，2020，29（4）：253-256.

[19] 劉春泥，廖鑫波，沈儉.腹針聯合補腎促排卵湯治療排卵障礙不孕癥的療效[J].中國現代醫生，2021，59（3）：156-158.

[20] 鐘麗榮，劉英，何娟.坤泰膠囊與來曲唑合用對排卵障礙性不孕癥促排卵及子宮血流的影響[J].中國當代醫藥，2019，26（28）：150-152.

（收稿日期：2021-07-08）