孕早期PAPP-A、MAP、UtA-PI聯合篩查對預測子癇前期的應用價值

易曉云

[摘要] 目的 探討孕早期母親血清妊娠相關血漿蛋白A（PAPP-A）、平均動脈壓（MAP）、子宮動脈搏動指數（UtA-PI）聯合篩查對預測子癇前期的應用價值。 方法 選取2018年10月至2020年6月自孕早期（孕11～13+6周）建檔開始定期在我院產檢的單胎妊娠孕婦，測定孕早期血清PAPP-A水平、MAP，采用彩色多普勒超聲測定UtA-PI，隨訪妊娠結局，將發生子癇前期的10例孕婦作為觀察組（其中早發型子癇前期組與晚發型子癇前期組各5例），另選取同期未發生子癇前期的正常孕婦189名作為對照組。對三組孕婦的PAPP-A、MAP、UtA-PI中位數倍數（MoM值）行單因素分析，并分析PAPP-A、MAP、UtA-PI在預測子癇前期中的應用價值。 結果 觀察組PAPP-A MoM值水平低于對照組，觀察組MAP、MoM值水平均高于對照組，且差異均具有統計學意義（P<0.05）;三組間UtA-PI水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;PAPP-A、MAP為子癇前期獨立預測因子（P<0.05）;與PAPP-A、MAP、UtA-PI各指標單獨檢測相比較，聯合檢測在預測子癇前期的敏感度、特異度及ROC曲線下面積均最高。結論 孕早期PAPP-A、MAP、UtA-PI聯合篩查在子癇前期預測中具有重要意義，可及時評估子癇前期發生風險，為臨床診斷及干預提供依據。

[關鍵詞] 子癇前期;妊娠相關血漿蛋白A;平均動脈壓;子宮動脈搏動指數

[中圖分類號] R714.244? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）32-0022-04

[Abstract] Objective To investigate the value of combined screening of pregnancy-associated plasma protein A （PAPP-A）， mean arterial pressure （MAP） and uterine artery pulsatility index in early pregnancy （UtA-PI） for predicting preeclampsia. Methods Pregnant women with singleton pregnancies who received regular prenatal examinations in our hospital from October 2018 to June 2020 （11～13+6 weeks of gestation） were selected. Serum PAPP-A level and MAP were measured in early pregnancy. UtA-PI was measured by color Doppler ultrasound. Pregnancy outcomes were followed up. Ten pregnant women with preeclampsia were selected as the observation group （including 5 cases of early-onset preeclampsia and 5 cases of late-onset preeclampsia）， and another 189 normal pregnant women without preeclampsia in the same period were selected as the normal control group. Univariate analysis was performed on the multiple of median （MoM value） of PAPP-A， MAP， and UtA-PI in the three groups. The application value of PAPP-A， MAP， and UtA-PI in predicting preeclampsia was analyzed. Results The MoM of PAPP-A in the observation group was lower than that in the control group， and the MoM of MAP in the observation group was higher than that in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in the levels of UtA-PI among the three groups（P>0.05）. PAPP-A and MAP were independent predictors of preeclampsia（P<0.05）.The sensitivity， specificity and area under the ROC curve of the combined detection of PAPP-A， MAP， and UtA-PI in predicting preeclampsia were higher than those of various indicators alone. Conclusion The combined screening of PAPP-A， MAP， and UtA-PI in early pregnancy is of great significance in the prediction of preeclampsia. It can timely evaluate the risk of preeclampsia and provide the basis for clinical diagnosis and intervention.

[Key words] Preeclampsia; Pregnancy-associated plasma protein A; Mean arterial pressure; Uterine artery pulsatility index

子癇前期是指妊娠20周以后出現的血壓升高及蛋白尿，伴有惡心、嘔吐、頭痛等不適癥狀，可導致妊娠期嚴重的母嬰并發癥，也是導致孕產婦死亡的重要因素[1]。因此，如在孕早期便能監測子癇前期的發生，對改善孕產婦不良結局將有顯著意義。目前，預測子癇前期方法較多，傳統預測方法包括監測血壓、平均動脈壓（MAP）等，依據其水平變化判斷疾病;或采用物理、生物預測法，通過彩色多普勒超聲檢查子宮動脈搏動指數（UtA-PI）觀察血流情況，檢測妊娠相關血漿蛋白A（PAPP-A）、血管活性因子等血生化指標水平[2-3]。迄今為止，暫無研究證實單一指標能有效預測子癇前期[4-5]，因而聯合篩查具有重要意義。基于此，本研究于孕早期采用聯合PAPP-A、MAP、UtA-PI多項指標篩查的方式預測子癇前期，旨在探討其應用價值，以為臨床診療提供依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性隊列研究。選取2018年10月至2020年6月自孕早期（孕11～13+6周）建檔開始定期在我院產檢的單胎妊娠孕婦。納入標準[6]：①孕11～13+6周在萍鄉市人民醫院行孕早期超聲篩查胎兒頸項透明層厚度（NT），同時在本院接受孕早期非整倍體母體血清學篩查的單胎妊娠孕婦;②自愿參與者;③孕婦及家屬均知曉本研究，簽署知情同意書者。剔除標準[6]：①多胎妊娠者;②母體患有可能影響妊娠期高血壓疾病發生的并發癥和合并癥者;③胎兒畸形、患有染色體疾病者;④妊娠28周前流產、胎兒死亡或終止妊娠者。共有319例孕婦入組，其中120例因如下原因被剔除：除外子癇前期的妊娠期高血壓疾病（n=4），免疫性疾病（n=1），合并妊娠期糖尿病（n=20），流產、終止妊娠（n=3），失訪（n=92）。最終，有199例孕婦納入研究，隨訪妊娠結局。本研究經本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 觀察指標及評價標準

1.2.1 血清學指標檢測? 采集所有參與本研究孕婦孕早期血清篩查指標PAPP-A，采用羅氏專用試劑盒在羅氏全自動電化學發光免疫分析流水線上完成檢測，以校正后的中位數倍數（Multiple of the median，MOM）表示，所有操作均嚴格遵循試劑盒要求進行。

1.2.2 輔助診斷檢查指標? （1）采用電子血壓計同時測雙臂血壓，測量前囑咐孕婦休息5～10 min，放松肢體，記錄收縮壓及舒張壓（兩側舒張壓相差<6 mm Hg，收縮壓相差<10 mm Hg），取平均值計算MAP，MAP=（收縮壓+舒張壓×2）/3。（2）采用美國GE-E8型超聲診斷儀，在檢查胎兒NT的同時經腹檢測左右側沿子宮體上行的子宮動脈，即在髂內動脈分支跨過髂外血管上方的子宮動脈處，檢測雙側子宮動脈血流指標。同一例孕婦測量雙側子宮動脈多普勒血流頻譜各3次，每次獲取5個完整清晰、形態一致并穩定的血流頻譜，最后對雙側子宮動脈血流的PI取平均值并記錄。

1.2.3 子癇前期診斷標準[7]? 妊娠20周后出現收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg，伴有以下任一項：尿蛋白定量>0.3 g/24 h，或隨機尿蛋白（+）;無蛋白尿但伴有以下任何一種器官或系統受累：如血小板減少、肝、腎功能損害、肺水腫、新發的中樞神經系統異常或視覺障礙;伴有嚴重表現的子癇前期則診斷為重度子癇前期。本研究將符合以上標準者作為子癇前期觀察組，不符合以上標準者作為對照組。子癇前期發生于孕34周之前者稱為早發型子癇前期，發生于孕34周之后者為晚發型子癇前期，因此子癇前期觀察組又分為早發型子癇前期組和晚發型子癇前期組。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件進行數據處理，符合正態分布計量資料以均數±標準差（x±s）表示，比較三組孕婦PAPP-A、MAP、UtA-PI的MoM值采用單因素方差分析，組內比較采用LSD-t檢驗;采用Logistic回歸分析PAPP-A、MAP、UtA-PI MoM值與子癇前期的關系;繪制ROC曲線，比較曲線下面積（AUC）、敏感度及特異度，分析PAPP-A、MAP、UtA-PI在預測子癇前期中的應用價值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組孕婦年齡、BMI比較

子癇前期觀察組被診斷為早發型子癇前期5例（2.65%）、晚發型子癇前期5例（2.65%），早發型子癇前期孕婦平均（27.20±3.70）歲，BMI平均（20.81±2.83）kg/m2;晚發型子癇前期孕婦平均（26.00±4.95）歲，BMI平均（21.34±1.75）kg/m2;對照組為189名未發生子癇前期的正常孕婦，平均（27.42±3.20）歲，BMI平均（20.74±2.75）kg/m2。對三組孕婦的年齡、BMI進行比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 子癇前期組與正常對照組PAPP-A、MAP、UtA-PI結果比較

子癇前期觀察組MAP均高于對照組、PAPP-A均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;三組UtA-PI比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 子癇前期的獨立預測因子分析

將是否發生子癇前期作為因變量，PAPP-A、MAP、UtA-PI MoM值作為自變量行Logistic分析，結果顯示，PAPP-A、MAP為發生子癇前期的獨立預測因子（P<0.05）。見表3。

2.4 PAPP-A、MAP、UtA-PI預測子癇前期的ROC曲線特征

本研究分別根據孕早期PAPP-A、MAP、UtA-PI MoM值繪制預測子癇前期的各單項指標以及聯合檢測的ROC曲線，計算AUC，其各自的AUC分別為0.703、0.774、0.762、0.857，各指標不論是單獨檢測還是聯合檢測對子癇前期均有一定的預測價值。見表4和封三圖1。

3 討論

子癇前期是在妊娠20周之后發生的妊娠期特有的一種并發癥，是一種動態、持續性進展性疾病，有研究顯示[8-9]，子癇前期不僅嚴重影響母嬰安危，還會增加新生兒遠期發生營養代謝性疾病及內分泌系統疾病的風險，是導致孕產婦和圍產兒發生不良結局的主要原因之一。但目前，臨床缺乏有效的預防措施和監測體系，終止妊娠仍是唯一能有效改善母嬰不良結局的治療方式。因此，孕早期預測子癇前期并給予相應的干預措施對改善母嬰不良妊娠結局具有至關重要的作用。

3.1 PAPP-A對子癇前期的預測價值

近年來，越來越多的前瞻性研究結果顯示孕早期低水平的PAPP-A與子癇前期的發生存在密切聯系[10-13]。胎盤是子癇前期發病的關鍵組織，胎盤蛋白衍生物及血管活性因子在胎盤演化過程中具有重要作用，在孕4～6周即可從血清中檢出，隨著孕周的增加，母體PAPP-A水平明顯上升[14-15]。本研究結果顯示，觀察組PAPP-A MoM值明顯低于對照組PAPP-A MoM值，差異有統計學意義（P<0.05），與大多數研究結果一致;孕早期PAPP-A單獨檢測時，預測子癇前期AUC為0.703，表明孕早期PAPP-A對子癇前期的發生有一定的預測價值。另外，PAPP-A作為孕早期非整倍體母體血清學篩查指標之一，不增加額外費用，是一項較好的孕早期預測子癇前期的血清學指標。

3.2 MAP對子癇前期的預測價值

孕期血壓的監測包括收縮壓、舒張壓及MAP，有研究結果顯示，MAP可作為預測子癇前期的指標，比收縮壓、舒張壓對子癇前期的預測敏感度更高[16-18]。此外，MAP通常與孕早期其他血清學及物理指標一同參與不同模型的預測，采用聯合檢測對預測子癇前期有更高的價值[17]。測量MAP可重復操作性強，本研究結果表明孕早期觀察組MAP MoM值明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），與國內外研究結果一致。孕早期MAP單一指標預測子癇前期AUC為0.774，敏感度為70.70%，特異度為60.59%，以上研究結果均提示孕早期MAP也能作為預測子癇前期發生的一種重要方法。

3.3 UtA-PI對子癇前期的預測價值

正常妊娠時，孕14～16周是滋養層細胞侵入子宮螺旋動脈的重要時期，但子癇前期孕婦因滋養細胞浸潤能力受損，對子宮螺旋小動脈重鑄不足，加之“胎盤淺著床”，血管阻力增大，胎盤灌注減少，胎盤循環處于高阻狀態，從而導致子癇前期的發生[7，19-20]。因而可認為在孕早期子癇前期孕婦與正常孕婦的子宮動脈血流無明顯差異。本研究結果也驗證了這一點，子癇前期組孕婦UtA-PI水平要高于對照組，且早發型子癇前期組增加更顯著，但比較三組孕婦之間差異無統計學意義（P=0.349），然而，UtA-PI單獨預測子癇前期的敏感度為79.40%，特異度為70.70%，而聯合MAP、PAPP-A預測子癇前期的敏感度和特異度都有明顯提升，分別為89.10%、86.47%，因此，仍然認為UtA-PI對孕早期預測子癇前期有一定的預測價值。Logistic回歸分析顯示，孕早期UtA-PI與子癇前期的相關性不大（P=0.287），這一結果提示，在孕早期檢測UtA-PI對于預測子癇前期的可能性較小，但在孕中期或孕晚期檢測UtA-PI對于預測子癇前期是否有一定價值還需要更進一步的研究來證實。

3.4 各項指標聯合對子癇前期的預測價值

理論上選擇多種指標聯合預測的方法可提高篩查的敏感度和特異度，AUC在0.7～0.9之間，表示診斷準確度中等，而越接近0.9甚至1.0則表示診斷準確度越高。本研究結果顯示，PAPP-A、MAP、UtA-PI聯合檢測的AUC達0.857，大于所有單獨指標預測的準確性，且聯合多指標檢測的預測方法特異度最高，達到89.10%，敏感度為86.47%，預測效能最高。

綜上所述，子癇前期是嚴重影響圍生期母嬰安全的妊娠期特有疾病，對于孕產婦和圍產兒的危害較大。本研究采用前瞻性隊列研究方法，在孕早期將孕婦PAPP-A、MAP、UtA-PI作為預測子癇前期發生的聯合檢測指標，目的是為了在孕早期即能篩選出將來可能會發生子癇前期的高危孕婦，有利于更早、更及時評估發生子癇前期的風險，為臨床診斷及干預提供參考，且以上各項預測指標并未額外增加孕婦的有創性檢查及費用，測量成本低，操作簡單，可重復性強，具有很好的推廣價值和臨床應用前景，值得臨床上推廣應用。

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（收稿日期：2021-04-21）