派特靈在下生殖道高危型HPV16感染治療中的臨床應用研究

李會影，楊麗萍，周津曼，韓凌宇

（吉林市中心醫院，吉林 吉林）

0 引言

據相關數據統計宮頸癌目前每年新發病例達57萬，是女性下生殖道最常見的惡性腫瘤。其中有31.1萬死亡于宮頸癌，其中在中低收入國家占90%。于上世紀70年代由科學家Harald zur Hausen提出人乳頭瘤病毒（HPV）感染是宮頸癌的致癌因素，同時科學家Keerti Shah于1989年也同樣發現了99.7%的宮頸癌發病因素是HPV直接感染導致的。國際癌癥研究機構（IARC）專題討論會于1995年通過宮頸癌的發病條件是高危型HPV病毒-人乳頭瘤病毒持續感染導致的。又有相關學者研究發現機體可以通過自身抵抗力自行將病毒清除，70%～80%的HPV感染大部分都是一過性的，但20%的高危HPV會持續感染，最終導致病變或者是癌變。感染高危型HPV16病毒的患者需要行全面的陰道鏡評估結合病理檢查排除下生殖道病變，婦科醫生在大量的臨床工作診療中發現，雖然排除了病變但這部分患者仍然存在很多的恐懼和焦慮，擔心病毒長時間感染會導致病變，向醫生尋求清除HPV的方法，但是目前無論是國際上的指南還是國內的相關專家共識或者是臨床經驗都沒有明確根治HPV16的辦法，醫生會根據臨床經驗或其他學者的經驗總結告知患者鍛煉身體以增強機體自身抵抗力并結合一些藥物治療，于是在臨床工作中尋求一些能清除HPV病毒，而且療效好，副反應少，性價比高的藥物無疑是臨床醫生一直探索研究的。本研究主要將純中藥制劑派特靈用于下生殖道高危型HPV16感染的患者，以探討其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月1日至2019年12月31日在我院婦科門診行HPV檢查提示高危型HPV16感染，經陰道鏡全面評估及活組織病理檢查診斷提示無病變的60例患者隨機分成兩組，每組30例，治療組給予派特靈上藥治療，對照組只是進行臨床觀察，未給予治療，對比其臨床療效。患者年齡24～56歲，平均（34.1±2.2）歲，并自愿配合本次調查研究，跟蹤隨訪，治療前患者均詳細閱讀知情同意書相應條款，并自愿簽署知情同意書。

1.2 入選與排除標準

①年齡在24～56歲有性生活史的女性；②HPV分型檢測提示高危型16陽性；③宮頸液基薄層細胞學檢測（TCT）提示未見異常上皮細胞和癌細胞者；④陰道鏡檢查排除下生殖道宮頸、陰道壁及外陰病變；⑤既往無藥物過敏史，無其他臟器急性疾病期。

排除標準：①妊娠期和哺乳期婦女；②患免疫缺陷病或免疫系統疾病如系統性紅斑狼瘡（SLE）等；③下生殖道炎癥急性期；④不接受跟蹤隨訪及全程治療的患者；⑤治療期間或隨訪期間不全程使用安全套防護者。

1.3 診斷方法

我院使用的HPV檢測儀為凱普生物化學有限公司生產的，檢測盒為膜雜交法和PCR檢測法。能檢測6個低危型HPV 組（6、11、42、43、44、CP8304）和 15個高危型 HPV 組（16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68）。該試劑盒帶有β球蛋白基因及生物素點內質控系統，在實驗過程中，對PCR過程和雜交過程進行監控，進而減少假陰性率的發生。

陰道鏡及活組織病理學檢查，我院使用的是金科威電子陰道鏡，放大倍數2～40倍。常用倍數為7倍、15倍、30倍，對下生殖道高危型HPV16感染患者進一步行陰道鏡檢查，有陰道鏡圖像異常患者進行宮頸管搔刮或陰道鏡下活檢經病理診斷排除有下生殖道病變者。

1.4 上藥方法

治療組統一采用中國科學院北京派特博恩生物技術開發有限公研制的派特靈中成藥給予上藥治療。

①用潔爾洗液20 mL做外陰清潔，窺器暴露宮頸后再使用20 cm高深洗液清洗陰道分泌物包括頸管粘液；②使用長棉簽蘸取派特靈1 mL原液，涂刷宮頸面、頸管、穹窿及陰道壁；③使用小蝶型棉片滴派特靈原液，放置頸管內，再用一個大蝶形棉片滴派特靈原液貼于宮頸表面，再用一枚表面滴滿派特靈原液的棉球濕敷宮頸表面，窺器退出！（此過程使用派特靈原液為3 mL）放置3 h后自行取出；④再取1 mL原液，配成1:50稀釋液，做外陰的濕敷，10 min后去掉，這樣一次完整的操作結束。用3 d停4 d，經期停用，7 d是一個療程，一共需要使用6個療程。結束后，還要使用1:50倍稀釋液保留灌洗30 d（共使用3個月），殘端的區別：放置時間一般為1 h；療程中多為用3 d停4 d，后期沒有陰道內的灌洗；使用原液量比有宮頸的少30 mL；治療后直至復查前，要求性生活全程使用避孕套。治療期間禁止陰道沖洗、盆浴及性生活，正規全療程治療停藥后每隔3個月開始復查直至12個月。對照組隨診觀察，不用任何藥物治療。

不良反應：主要癥狀為陰道燒灼感，以老年絕經女性及全子宮切除術后患者為主，考慮與老年患者陰道壁粘膜菲薄及激素水平下降等因素有關，但經外用紅霉素藥膏或沙棘籽油對癥治療后均明顯緩解，治療期間無宮頸管狹窄、瘢痕、潰瘍甚至感染等情況發生。

表1 治療組與對照組患者治療后不同時期HPV轉陰情況[n(%)]

1.3 效果評價

分別于停藥后3、6、9、12個月再次進行HPV分型檢測及細胞學檢測。HPV轉陰情況以復查的分型結果為準，如HPV16全部轉陰為則為HPV陰性。

1.4 統計學分析

將實驗所得數據采用統計學軟件SPSS 18.0進行分析處理，采用t和χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

具體結果如下表1。

3 討論

目前經過相關學者大量臨床研究報道：宮頸癌的主要病因是高危HPV病毒持續感染導致的。高危型HPV感染自然清除率的時間大概為8～13個月，2年內自然清除率為90%[1]。有學者研究發現[2]經過長達19個月的中位時間隨訪，發現HPV的自然清除率并不是百分百清除，研究發現自然清除率大約為80.7%，隨訪1～2年，發現10%～20%的患者高危HPV病毒持續感染，這些患者有很高的風險導致下生殖道癌前病變或者癌變，所以這些患者承受著很大的心理壓力及精神負擔，導致整個家庭或社會的負擔也隨之加重。近年來由于國家政府的支持、社會的宣傳、醫務人員的篩查，越來越多的女性群體開始重視宮頸癌篩查，隨著篩查的不斷進展及研究發現下生殖道癌前病變甚至癌變的檢出率越來越趨于年輕化，性生活過早、多個性伴侶，吸煙等不良習慣也是重要的協同作用。所以越來越多的高危HPV病毒感染的患者迫切尋求治療，越來越多的臨床工作者開始重視并采取適當的干預治療。派特靈為一種純中藥制劑，是1993年由中科院研制的，其主要成分為大青葉、金銀花、白花蛇舌草、苦參、鴉膽子油、蛇床子、生苡仁、五倍子及莪術等20多味中草藥。其最早在臨床上應用是治療尖銳濕疣，經過中國醫學科學院研究所發現：苦參、大青葉及蛇床子可以抑制病毒的復制與繁殖，其主要原因為可以阻止HPVDNA的蛋白質的合成，且具有活血化瘀和清熱解毒的療效，并能激發和提高肌膚的免疫功能。鴉膽子油能選擇性的干擾腫瘤細胞的能量代謝，從而破壞細胞內寄生的HPV，抑制其復制和繁殖，導致腫瘤細胞壞死和發生退行性改變，而且能調節人體的細胞免疫和體液免疫功能，但是對正常細胞卻無損害。

本組實驗將高危HPV16感染的60位患者隨機分為治療組與對照組，治療組采用派特靈上藥治療，于治療后第3、6、9、12個月復查HPV分型發現治療組的轉陰率明顯高于對照組，經統計學計算具有顯著的差異，有統計學意義。表明派特靈對高危HPV16感染有明顯的逆轉作用。但是由于臨床病例不足，目前我們缺乏大樣本的臨床數據，缺乏前瞻性、多中心的臨床研究以及不同地區、人群的治療方案等情況需要改善，整個過程的操作患者不能獨立完成，需要經過專業培訓的人員操作等因素導致患者的依從性不好，隨訪的時間尚短，治療后能否會復發，以上多種因素有待后續進一步研究和完善，因此還需要我們延長隨訪時間，擴大臨床試驗的規模來進一步研究。但是基于目前臨床上無明確藥物治療高危型HPV16感染的情況下，派特靈無疑為臨床醫生提供了一種可靠的、安全的解決途徑，期望更多的醫學研究者能經過大樣本臨床研究得出更多更具有權威性數據。