以科學為武器，看冰島如何抗擊新冠

冰島在全世界理解新冠大流行中做出了至關重要的科學貢獻

2020年3月的一個寒冷清晨，雷克雅未克的公路上疾風勁勁。在沿公路行駛途中，凱里·斯特芬松（Kári Stefánsson）打開了收音機。世界衛生組織剛剛宣布，在感染了新冠病毒后，預計有3.4%的人可能會死亡——這一致死率高得令人發指，幾乎是季節性流感的30倍。

但是這一估計存在一個問題，即這是基于已被報道的新冠病例而非全部病例，且后者包括了輕癥和無癥狀感染者。“我想不通他們是怎么在對病毒傳播一無所知的情況下計算出這一比例的。”坐落于雷克雅未克的人類基因組學公司deCODE基因的創始人兼首席執行官斯特芬松回憶道。他堅信要了解新冠大流行病并保護冰島人民免受其苦，需要全方位的科學應對。

斯特芬松到公司后致電deCODE隸屬的美國生物制藥巨頭安進公司的相關負責人，詢問是否能在冰島為追蹤新冠病毒傳播提供相關資源。“他們的回復是，看在上帝的份上快這樣做吧！”斯特芬松回憶道。

接下來的9個月，deCODE與冰島衛生局（負責監督保健服務的政府機構）攜手合作，共享工作思路、數據、實驗室空間和人力資源。這種強大的合作關系配上冰島的迷你體量，使他們對病毒的一舉一動了如指掌，也使冰島成了眾人艷羨的對象。研究團隊對每一個檢測呈陽性的個體進行健康追蹤，對每一份病毒分離物的遺傳物質進行測序，并對島上36.8萬人口中超過一半以上的居民感染情況進行篩查。

基于對上述海量數據結果的分析，換來了針對“新冠病毒如何在人群中傳播”先人一步的洞察，比如，數據顯示接近一半的感染者是無癥狀感染，兒童與成年人相比更不易生病，而輕度新冠感染的最常見癥狀并不是發燒，而是肌肉疼痛、頭疼和咳嗽。“科研工作占整體工作很大一部分，”冰島國立大學醫院蘭茲皮塔利內科主任潤諾富爾·帕爾松（Runolfur Palsson）表示，“deCODE和醫院研究人員都是通過夜以繼日地工作來對數據進行收集和分析。”

合作取得的成績不僅僅體現在學術領域。據冰島媒體報道，平均每10萬人只有不到7人死亡，與美國和英國的每10萬人約80人死亡的數據比較相差甚遠。從2020年6月至今，冰島還設法在保持國境開放、接待來自45個國家游客的同時阻止了疫情大暴發。9月，當全球第二波大規模感染威脅襲來，這種合作伙伴關系取得的成績再一次發揮了巨大作用。

步步為營

新冠病毒疫情并不是第一個登陸冰島的全球大流行病：1918年10月，兩艘載有西班牙大流感的船只停靠在雷克雅未克市中心港口。在不到6周時間里，有三分之二的居民被感染了。

一個世紀以后，冰島政府面對全球大流行病準備得更加充分：2020年1月初，冰島政府就頒布了國家大流行病防備計劃。“我們從一開始就決定采用隔離、檢疫和接觸追蹤等措施。“衛生局首席流行病學家索爾歐爾弗爾·古納森（Tórólfur Guenason）說。作為該計劃的一部分，冰島國立大學醫院微生物實驗室于2020年2月初開始對公民進行檢測。

冰島首批接受deCODE新冠檢測的家庭之一

2020年2月28日，一名從意大利東北部度完滑雪假回來的男子在新冠病毒核酸檢測中呈陽性。短短一周，冰島確診病例從1例攀升至47例，這奏響了接下來疫情浪潮的序曲。每天醫務工作者要完成上千次核酸檢測，醫院里提取純化RNA的儀器因過度使用甚至還報廢了一臺。“面對這樣源源不斷送來的樣本，我們不具備相應的處理能力。”冰島國立大學醫院微生物學主任卡爾·克里斯廷松（Karl Kristinsson）回憶道。

3月13日，deCODE開始篩查普通民眾的樣本，并能快速承接醫院大部分檢測工作，同時把一個在過去20多年中一直用于研究冰島人類遺傳學表型的大型研究中心改造成檢測中心。斯特芬松稱：“為了抗擊新冠，我們傾盡全力。“

斯特芬松說，deCODE公司員工規模與擁有的設備足以完成每周測序4 000個全人類基因組，而這僅僅是常規研究工作的一部分。2020年整個春季，deCODE將這部分工作暫時擱置，并將其用以分析和測序的人力、物力投入到應對新冠疫情的工作中去。

deCODE的主要工作是進行新冠篩查，包括向普通民眾開放檢測申請。如今，任何一個冰島居民，哪怕僅僅有最輕微的癥狀，都可以申請檢測。冰島居民使用deCODE程序員構建的專用新冠軟件進行線上注冊，然后在檢測中心憑手機上的條形碼去自助打印拭子樣本標簽。樣本被采集后會被送到deCODE總部的一個實驗室，該實驗室目前由冰島國立大學醫院和deCODE共同運行，工作時間為早晨6點到晚上10點。檢測結果一般24小時內就能獲取到，通常在4至6小時后就能供人查詢。“如今，我們擁有每天檢測約5 000份樣本的能力。”克里斯廷松介紹道。截至當下，合作研究者已經篩查了全冰島人口的55%。

如果檢測結果為陰性，受試者會收到“警報解除”信息，如果檢測結果為陽性，就會觸發兩條行動鏈：醫院行動鏈與實驗室行動鏈。

在醫院行動鏈中，中央數據庫會登記該個體的信息，并在為期14天的隔離期向個體提供新冠門診部遠程健康檢測服務。這些感染者會頻繁地接到來自護士或醫生的電話，護士和醫生會記錄感染者的用藥史和社交軌跡，并依循新冠19項癥狀的標準檢查表進行癥狀確認，所有數據將在冰島全國電子化醫藥記錄系統中進行登記。這一信息收集系統是帶著科學研究目的于3月中旬創建的，其創建者是冰島國立大學醫院一支由臨床醫師和科學家聯合組成的團隊。“我們決定按照一種結構化的方式來對臨床發現進行記錄歸檔，以便未來研究所用。”帕爾松解釋道。

而實驗室行動鏈則會對每一樣本所含有的病毒數量進行檢測，這一數據會作為傳染性和病情輕重的指標，并對病毒全RNA基因組則進行測序，從而判斷病毒株系以追溯其源頭。

同樣的方法也能在像美國等擁有相應資源的國家運用。目前deCODE采用的技術手段在美國早就被研發出來了。其實，在新冠大流行初期，美國許多實驗室都轉向提供新冠病毒檢測，但卻受到行政及監管的阻礙，這一點被批評人士歸咎于聯邦政府缺乏領導。“這是一個美國學術界展示其價值的絕佳機會，可美國并沒能把握好，“斯特芬松說，“我很驚訝。”

病毒指紋

deCODE、冰島國立大學醫院以及衛生局研究人員開始分析2020年3月初積累下來的大量數據，并很快發表了許多早期成果。帕爾松表示：“一旦我們開始得到分析數據，我們就情不自禁地想要試圖從其中提煉一些什么出來。”

帕爾松指出，冰島新冠病毒疫情研究成果有限，因為與其他國家相比，病例發生在體量小、基因同質的群體之中。但在有的病例中，小樣本量也是一種優勢，因為這樣得到的數據更詳細、更能覆蓋到整個群體。

2020年早春，全世界絕大多數相關研究都集中在中度或重癥患者。通過對冰島普通民眾進行檢測，deCODE能夠追蹤輕癥以及無癥狀感染者的病毒攜帶情況。3月13日到4月4日間招募來進行篩查的9 199位測試者中，有13.3%的檢測結果呈陽性。在該感染群體內的43%報告稱在接受檢測時無任何癥狀。“這項研究首次提供了高質量的證據，證明新冠病毒感染經常是無癥狀的，”加州大學伯克利分校的流行病學家杰德·本杰明-鐘（Jade Benjamin-Chung）評價道，“這也是當時據我們所知的唯一一項在大型樣本中開展的基于群體水平的檢測。”

幾個月后，一個在意大利北部名為Vo的小鎮上進行的樣本量更小的群體研究，在無癥狀感染方面，得到了類似結果。當意大利首例新冠病例死亡（該鎮一名78歲的男子），該地區州長封鎖了小鎮，并下令該鎮的3 300名居民進行全員檢測。在政府首輪檢測結束后，意大利帕多瓦大學微生物學學科帶頭人安德里亞·克里桑蒂（Andrea Crisanti）向當地政府提出由他的研究團隊進行第二輪檢測的申請。“這樣接下來我們就能評估封鎮的影響和接觸者追蹤的效率。“任職于英國帝國理工學院、目前正在休假的克里桑蒂解釋道。當地政府同意了這一請求。在這兩輪測試結果的基礎之上，研究人員發現封鎮和隔離讓病毒傳播減少了98%，并且與冰島研究結果一致的是，兩輪測試中43%的感染者是無癥狀的。

除了追蹤到無癥狀感染者，冰島研究人員還得出結論，即10歲以下的兒童檢測出陽性結果的可能性是10歲及以上被測試者的一半——這一發現在克里桑蒂基于Vo鎮的研究以及英美國家的研究中得到了證實。此外，deCODE的研究團隊分析了每個陽性病例攜帶的病毒遺傳物質，并利用病毒指紋來對不同毒株進行溯源以及追蹤其如何傳播。研究人員發現，首批病例的病毒絕大多數都是從熱門滑雪勝地帶回來的，然后接下來的傳播主要發生在冰島本地與家族內部之中。

新西蘭根據上述這種被稱為“分子流行病學”的遺傳追蹤法如法炮制后同樣取得了良好效果。2020年3月，新西蘭政府在全國范圍內采取嚴格的封鎖措施。“基本上，新西蘭居民或多或少都在家里隔離了7周。之后，我們漸漸擺脫了新冠病毒的困擾。”位于新西蘭奧塔哥大學的公共衛生研究員邁克爾·貝克（Michael Baker）回憶道。對于一個面積超過冰島面積13倍以上、擁有500萬人口的國家而言，這無疑是一個壯舉。

對新西蘭第一波疫情（2020年3月至5月）進行的遺傳學分析顯示，嚴格的封鎖行動立竿見影。在封鎖第一周內，最大集群中的傳播率（即每名病毒攜帶者所傳染的人數）從7驟降到了0.2。測序數據也顯示，奧克蘭8月暴發的一波疫情（源頭至今未知）與第一波疫情的病毒同屬一株，這讓公共衛生當局確定過去只有一條漏網之魚。“基因組學在新西蘭追蹤新冠疫情再現中發揮了至關重要的作用。“波里魯瓦環境科學與研究所的喬珀·德里赫特（Joep de Ligt）與共同主持該課題的奧塔戈微生物學家杰瑪·吉根（Jemma Geoghegan）如是評價。

全貌浮現

2020年夏天，帕爾松的研究團隊在冰島國立大學醫院利用臨床數據對由新冠病毒引起的全譜系疾病進行了調查。在1月31日至4月30日檢測呈陽性的1 797人中，最常見的癥狀是肌肉疼痛、頭痛和干咳，而不是發燒。后者是美國疾病控制中心和世界衛生組織雙方對新冠病毒疫情病例定義中被列出的癥狀。帕爾松說，當這些官方定義被用于指導核酸檢測時，就可能會漏掉一些出現其他癥狀的人。他表示：“希望其他研究團隊能得出類似的結論，并推動標準進行修訂。”

帕爾松團隊的研究成果在冰島直接對醫療工作產生了干預效果：現在冰島鼓勵出現任任何常見感冒或疼痛跡象的個人都接受檢測，而醫院根據新患者的癥狀將其劃定為三個階段的其中之一，這將決定他們接受的護理水平。

“長期以來，我們致力于將所學到的、所掌握的有關人類疾病的所有信息都公之于眾。”斯特芬松說，“我們沒有理由不將這次機會利用起來。”

冰島最近的研究聚焦于新冠病毒疫情另一主要問題：機體對SARS-CoV-2產生的免疫能持續多長時間。deCODE研究小組發現，在確診后4個月內，91%感染者血液中的抗SARS-CoV-2抗體仍然很高，這與先前的結果，即“人在感染后體內抗體迅速下降”這一結論背道而馳。這兩種沖突的結果可能代表的是人體產生的兩種抗體。在與該研究論文同期發表的一篇社論中，馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的加利特·奧爾特（Galit Alter）和美國國立衛生研究院疫苗研究中心的羅伯特·塞德（Robert Seder）指出，第一批抗體是由生命周期較短的漿細胞在對急性感染反應時產生的，然后生命周期更長的免疫細胞會產生第二批抗體，讓機體獲得持久的免疫力。

最后，斯特芬松終于能確定那個在最開始引起他注意的、難以解釋的統計數據——感染死亡比，或者叫作感染者死于該疾病的比例。自新冠大流行開始以來，因研究群體的年齡和樣本量的不同，感染死亡比的估計范圍從不到0.1%到25%不等。現在，越來越多的研究得出的感染死亡比集中在0.5%到1%之間。而在冰島——人口年齡平均為37歲（與其他發達國家相比之下更為年輕）且患者能夠獲得良好的醫療資源——的群體研究中，斯特芬松研究組得到的感染死亡比為0.3%。

一波又起

2020年6月15日，冰島向來自31個歐洲國家的非必要游客開放了國境。一個月后，冰島還取消了來自加拿大、新西蘭和韓國等12個國家的游客限制。冰島旅游局表示，盡管游客人數仍然很少（2020年夏季游客人數比2019年減少了約75%～80%），但這一開放舉措仍為疫情期間苦苦掙扎的旅游業助力不少。

8月10日，雷克雅未克機場一對游客被檢測出SARS-CoV-2陽性，但他們仍舊無視規定進入城市。這一流入造成了8月集中在兩家夜店和一個健身房確診病例的小增長。9月中旬，感染病例激增，一周之內由1例增加到了55例。古納森評論道：“一份病毒的拷貝就能夠八方傳播，特別是在雷克雅未克的潛伏性感染。突然之間這樣的激增就顯露出來了。”

截至10月，新冠病毒在社區中的普遍程度比第一波更為廣泛，在2周內感染率就達到了每10萬人有291例的峰值。10月17日，活動性感染人數終于開始下降，一方面歸功于廣泛的檢測、追蹤和檢疫程序，另一方面也歸功于政府新頒布的限制令以及對佩戴口罩的重視。“但愿我們能夠很快開始放寬限制。” 古納森說。

盡管疫情暴發，冰島仍繼續對一些國家的游客開放國境，不過入境要求現在變得更加嚴格。旅行者必須在抵達后14天內自行隔離，或參加兩次篩查檢測：一次是在抵達時，另一次是在隔離5天后。古納森指出，通過兩次篩查的方法發現，20%第二次檢測呈陽性的人在第一輪測試中結果是呈陰性的。這一比例很高，但似乎與其他分析結果是一致的。新規定也許能檢測出許多可能會進入冰島的其他新冠病毒株。

與關閉國境的新西蘭不同，出于對失去旅游業可能會造成國家破產的憂慮，冰島從不支持關閉國境，所以極有可能還會有新的病例持續出現，古納森提到。此外，當前疫情暴發也許很大程度要歸咎于大流行病倦怠期，也就是人們在經歷了幾個月的小心謹慎后對健康防護措施的松懈。“我想，直到疫苗被研制出來前，我們都將持續應對新冠病毒，竭盡一切可能地抑制其傳播。”古納森估計說。

研究從未間斷過。帕爾松研究組正計劃分析病毒載量對病毒傳播的影響，并利用追蹤接觸數據來巧妙地獲取到超級傳播事件的風險因素。“我們掌握了全家幾乎所有人都被傳染的病例，也有在患者工作過的地方無人被感染的病例，”帕爾松介紹道，“這讓人非常難以理解。”

在deCODE，斯特芬松和同事正在研究細胞免疫反應以及新冠患者是否產生自身組織的抗體。deCODE和冰島國立大學醫院團隊正在合作研究新冠的長期影響，以及遺傳學如何影響機體對新冠的易感性和反應。

“長期以來，我們一直致力于將所學到的、所掌握的有關人類疾病的所有信息都公之于眾。”斯特芬松說，“我們沒有理由不將這次機會利用起來。”

資料來源 Nature