代謝組學揭示人類飲食驚人的細節

2013至2014年間的某段時間，有19人自愿被關在診所里好幾天——不是一次完成，而是分成4次。在每次為期3天的短暫逗留期間，他們每天獲得的飲食都不同且被嚴格控制，同時禁止運動。受試者可以使用電腦，也可以接受他人的探訪，只要客人不偷偷帶零食進來就行。受試者需要把自己從早上、下午到晚上排出的所有尿液都交給研究人員。

這些參與者暫時犧牲自由來幫助營養學家加里·弗羅斯特（Gary Frost）和他在倫敦帝國理工學院的同事們，研究飲食習慣是如何影響分泌入尿液中的代謝物的相對濃度的，以及尿如何作為個人飲食的一個指標。該團隊的飲食實驗范圍從健康到暴飲暴食不等。弗羅斯特的團隊預計，這種代謝組學分析將為營養學家提供更為可靠的數據，而不是像傳統方法一樣詢問自由散漫的受試者一直在吃什么——這種方法因其極高的誤差而臭名昭著。

“大多數人都記不清楚吃了什么東西……人們會否認吃過甜點，或者忘記他們吃過巧克力?！贝笮l·維斯卡特（David Wishart）說道。他是一位生物化學家，在阿爾伯塔大學從事代謝組學和營養學研究，但并未參與弗羅斯特的研究。他補充道：“血液和尿液不會說謊。”

的確，弗羅斯特的團隊能夠利用志愿者的數據將尿液中代謝物的數據轉化為一個單一的分值，現在可以利用這個分值來推斷那些不受他們飲食控制的人的飲食。其他在營養學研究中尋求客觀性的研究人員正在對代謝物進行鑒定，以揭示一個人是否吃了某種特定的食物。

這種方法還不完善，也未被廣泛使用，研究人員仍在努力確定與某些食物或飲食品質相關的代謝物。但是通過仔細分析，科學家開始發現關于人們飲食的微妙信息，比如他們攝入了多少牛奶和奶酪，或者喝了什么樣的煮咖啡。隨著技術的進步以及飲食與代謝產物相關性數據的積累，研究人員希望將飲食流行病學標準化，以期能夠闡明特定飲食習慣與疾病風險之間的聯系。有些人甚至從中看到了機遇，開展個性化營養建議，以幫助人們促進或保持身心健康。例如，溫哥華有一家名為Molecular You的公司，其首席信息官就是韋斯卡特，該公司利用代謝組學和其他信息為顧客提供飲食習慣建議，以改善他們的健康狀況。

巴塞羅那大學營養研究員克里斯蒂娜·安德列斯-拉庫耶娃（Cristina Andrés-Lacueva）說：“人們對代謝組學寄予厚望，認為它將在破譯飲食與健康之間的相互作用方面發揮主導作用?！?/p>

將代謝物與特定食物聯系起來

在科學家開始將代謝物與健康和疾病聯系起來之前，他們必須詳細說明攝入不同食物時的相關生物標記物。2019年，韋斯卡特與來自歐洲和新西蘭的合作者一起完成了一個項目，目的是鑒定各種食物和飲品的生物標記物，從可口可樂到雞胸肉，再到格律耶爾干酪。潛在的生物標記物包括直接從這些食物中提取的化合物，或人體代謝物，或腸道微生物產生的代謝物濃度的波動。這項被稱為食物生物標記聯盟（FoodBAll）的研究發現了幾個很有希望的候選標記物。

例如，研究乳制品血液生物標記物的團隊提出用糖醇半乳糖醇作為牛奶攝入量的指標，用芳香族化合物3-苯乳酸作為奶酪攝入的信號。FoodBAll的合作者還開發了驗證這些新型生物標記物的操作流程，并創建了幾個在線數據庫來為食物代謝組學研究添磚加瓦（參見表1）。

表1 你的食物里有什么？參與FoodBAll項目的研究人員建立了幾個數據庫，以給對食物生物標記物的研究提供便利。

甚至除了FoodBAll小組之外，只要研究人員開始觀察，他們就能發現代謝物揭示飲食習慣的驚人細節。例如，國際癌癥研究機構的生化學家奧古斯汀·斯卡爾伯特（Augustin Scalbert）就對各種各樣的咖啡感興趣?？Х冗€與一系列的健康效應有關，因此科學家想要知道與研究對象攝入的是哪一種咖啡以及攝入量多少相關的最好的生物標記物。斯卡爾伯特和他的同事們比較了來自4個國家的451人的血液代謝物：法國人經常喝濃縮咖啡；在德國滴濾咖啡是標配；在希臘煮咖啡是首選；而在意大利，最受歡迎的是“摩卡壺”煮制的類似濃縮咖啡的咖啡。在法國和德國，葫蘆巴堿是咖啡攝入的最佳標記物。但斯卡爾伯特說，在希臘，估計某人咖啡攝入量的最佳方法是用奎尼酸，而在意大利則是用氨基酸衍生物環（異亮氨?；?脯氨?；?。結果表明，理想的生物標記物可能取決于所研究的人群。

將代謝物與特定疾病的風險聯系起來

長期以來，人們一直認為飲食與癌癥風險有關。但大多數研究只是簡單地詢問人們吃了什么，然后追蹤后來的癌癥診斷情況。

與許多營養研究人員一樣，美國癌癥協會的流行病學家現在也在尋找與個體化飲食相關的特定標記物，以獲得飲食與癌癥相關性的更可靠的數據。幾年前，瑪吉·麥卡洛（Marji McCullough）和王英（Ying Wang）分析了來自91種食物組和食物個體的1 186種血清代謝物。該研究基于癌癥預防研究II（Cancer Prevention study II）的一部分內容，在這部分研究中，有1 369名女性填寫了食物頻率問卷。相關性很強：科學家能夠將42種食物個體和食物組與199種不同的代謝物聯系起來，其中包括與咖啡及包含沙丁魚和鮭魚在內的深色魚類相關的一些新穎的、尚未被命名的生物標記物。麥卡洛和她的同事們希望在未來的研究中對這種分析方法進行驗證并將其應用于癌癥風險的研究中?！斑@還是個年輕的領域?！彼f道。

斯卡爾伯特同意這一說法?！拔覀冋谝稽c一點地學著去開發這些信息，并充分利用它們來理解食物攝入、不同食物、不同飲食習慣以及癌癥風險之間的聯系?！?/p>

他之所以對咖啡感興趣，是因為咖啡能降低患肝癌及其前兆慢性肝病的風險。根據美國疾病控制和預防中心的數據，每年約有3.3萬美國人罹患肝癌，但經常喝咖啡的習慣會使患肝癌的風險降低50%。憑借他們對咖啡生物標記物的了解，斯卡爾伯特和他的合作者調查了收集自男性吸煙者的血液樣本，這些血樣是20世紀80年代在芬蘭進行的一項預防肺癌的營養補充劑試驗中收集的。在這個數據集中，飲用咖啡與血液中幾種化合物的濃度升高有關——包括神經遞質血清素、構成細胞膜的甘油磷脂以及來自咖啡豆的葫蘆巴堿——還有較低濃度的酪氨酸和膽汁酸。

然后，研究人員將后來被診斷為肝癌或在2012年底前死于肝病的受試者的數據與參加了同一試驗但擁有健康肝臟的志愿者的數據進行了比較。那些健康對照者血樣中所含的咖啡化合物和相關分子水平往往較高，而那些患肝病或癌癥的人血樣中的酪氨酸和膽汁酸水平較高。

“這是一項做得很好、設計得很完善的研究。”維斯卡特說，他沒有參與那項特別的研究，但在其他項目上與斯卡爾伯特有過合作。他說，該項研究結果與其他研究結果相吻合，這些研究表明，攝入咖啡可以減少腸道炎癥，同時能夠促進有益微生物的生長——這些因素可以減少膽汁酸和酪氨酸等化合物造成的損害。

關于整體飲食，代謝產物能告訴我們什么

弗羅斯特和其他研究者正試圖從更廣義的角度來審視飲食習慣，以量化一種飲食的整體健康程度。在一項由位于倫敦的英國國家健康研究所/威康信托帝國臨床研究中心進行的鎖定研究中，他和他的團隊為他們的研究對象提供了4種不同的餐飲計劃：飲食1包含世界衛生組織認為健康的食物，包括全麥谷物、清蒸鮭魚和葡萄。飲食4則包含完全相反的食物范圍，有糖衣麥片、油炸豬肉香腸和牛奶巧克力。飲食2和飲食3處于這兩個極端之間。

在短短幾天時間內，研究人員就能檢測出這些菜單對受試者代謝組學概況的影響。對于吃營養膳食飲食1的人來說，其尿液中有19種代謝物的濃度要高于吃垃圾食品飲食4的人。例如，其中一種代謝物是馬尿酸鹽，它是水果和蔬菜攝入量的指標。相反地，食用不健康飲食4的人與食用飲食1的人相比，有9種代謝物含量更高。紅肉的生物標記肉毒堿就是其中之一。

為了將這些個體信號納入更廣泛的評估中，數據科學家約蘭·鮑斯馬（Joram Posma）應用了機器學習。他利用飲食1或飲食4參與者的生物標記物水平訓練計算機算法，通過分析他們的尿液來預測一個人的飲食質量。然后，研究小組利用過渡飲食（飲食2和飲食3）的數據測試了他們的模型。果不其然，該模型正確地識別出了飲食2攝入者具有相對健康的代謝物組，而飲食3的攝入者則更傾向于具有不健康的代謝物組。該團隊還在來自丹麥和英國的其他人群中驗證了該模型。那些飲食更健康的人具有的代謝物組與那些在鎖定實驗中攝入飲食1的受試者更為類似。

“這篇論文很有意思，因為它在兩個不同的人群中將干預性研究和觀察性研究結合在了一起，”斯卡爾伯特說，他并沒有參與這項研究，“這類研究通常會針對特定的食物，但很少會針對整體飲食?！?/p>

以代謝產物概況為基礎，研究小組現在可以計算出單一的飲食代謝類型評分（DMS）來代表一個人飲食習慣的健康程度。弗羅斯特說：“我們可以知道你在飲食健康譜上的位置?！?/p>

參與該項目的化學家伊莎貝爾·加西亞-佩雷斯（Isabel Garcia-Perez）補充道，關鍵在于這些分值是客觀的，不受攝入者錯誤回憶的干擾。她目前正在將該算法投入實踐。在一項有關客戶與營養師之間配合度的試驗中，加西亞-佩雷斯將利用飲食評分，讓飲食建議提供者在面見客戶之前就能了解到他們的飲食習慣，并能確定客戶會在多大程度上遵守或不遵守他們制定的飲食計劃。她預測，如果客戶的代謝物組能夠就他們對指導的遵守情況提供頻繁可靠的反饋，那么這些客戶則能更為積極地堅持攝入推薦的飲食。

麥卡洛和同事們正在尋找血液中廣泛飲食模式的簡單標記物。他們專門尋找可能會顯示出4種不同飲食指標得分的代謝產物，這4種不同的飲食指標包括：替代型地中海飲食評分、替代型健康飲食指數、中止高血壓飲食療法以及健康飲食指數。這些反映健康飲食的指數中得分最高的預測指標包括魚類攝入的標記物，如omega-3脂肪酸DHA，以及水果和蔬菜攝入的標記物，如胡蘿卜素。

麥卡洛表示，最終，這類研究可能會產生人們負擔得起的血液測試，該測試能顯示一個人真正的飲食模式——這是一種可被臨床醫生用來評估疾病風險并據此為患者提出建議的客觀方法。“前路漫漫，”她說道，“但其潛力巨大。”

資料來源 The Scientist