西妥昔單抗治療KRAS 野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的效果及預(yù)后分析

鐘麗萍 沈俊俊 韓書文 齊 全 廖海紅 姜亦珍 潘月芬

浙江省湖州市中心醫(yī)院 湖州師范大學(xué)附屬中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江湖州 313000

結(jié)直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因[1]。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的預(yù)后不良，5 年生存率僅為13.3%[2]。在過去的幾年中，靶向藥物的引入，顯著提高了mCRC 患者的緩解率及生存率[3]。西妥昔單抗是表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的一種重組嵌合IgG1 單克隆抗體，用于抑制腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移[4]。基于CRYSTAL 和OPUS 兩個(gè)主要臨床試驗(yàn)，西妥昔單抗在美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中被推薦作為KRAS 野生型mCRC 的一線治療[5]。然而，即使作為KRAS 野生型mCRC 患者的一線治療，西妥昔單抗的應(yīng)答率也不超過60%[6]，除KRAS 外，是否存在其他因素影響西妥昔單抗治療效果，目前尚不清楚。因此，為了優(yōu)化西妥昔單抗的個(gè)體化治療，篩選出其獲益的預(yù)測(cè)因子至關(guān)重要。本研究回顧性分析了83 例浙江省湖州市中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）西妥昔單抗一線治療KRAS 野生型mCRC 患者的數(shù)據(jù)，探討其治療效果及可能影響預(yù)后的因素，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013 年6 月—2018 年6 月就診于我院并接受西妥昔單抗治療的mCRC 患者，通過查閱病歷，獲取患者的臨床病理資料和治療信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)診斷為結(jié)直腸腺癌、黏液腺癌或印戒細(xì)胞癌，經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)為KRAS 野生型；②臨床分期為Ⅳ期；③年齡18～75 歲；④美國(guó)東部腫瘤協(xié)助組（ECOG）評(píng)分0～2 分，預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；⑤按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）[7]至少有1 個(gè)可測(cè)量病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肺以及肝腎功能嚴(yán)重異常；②臨床病理學(xué)及隨訪資料不完整；③存在其他部位惡性腫瘤的多原發(fā)癌。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方案

西妥昔單抗注射液（德國(guó)默克公司，生產(chǎn)批號(hào)：7607701）500 mg/m2，靜脈滴注，每14 天重復(fù)。聯(lián)合化療方案主要包括，①FOLFIRI 方案：伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：1000767）180 mg/m2靜脈滴注，第一天（d1）；亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：2004011）400 mg/m2靜脈滴注，d1；氟尿嘧啶（西安海欣制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：0109043）400 mg/m2靜脈推注，d1，后2400 mg/m2，化療泵輸注46～48 h；每14 天重復(fù)。②FOLFOX 方案：奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：1808220）85 mg/m2靜脈滴注，d1；亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：2004011）400 mg/m2靜脈滴注，d1；氟尿嘧啶（西安海欣制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：0109043）400 mg/m2靜脈推注，d1，后2400 mg/m2，化療泵輸注46～48 h；每14 天重復(fù)。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

每3 個(gè)治療周期對(duì)患者進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估，療效評(píng)價(jià)按RECIST 1.1 版標(biāo)準(zhǔn)[7]分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情進(jìn)展（PD）、病情穩(wěn)定（SD）。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。早期腫瘤退縮（ETS）定義為與基線值比較，8 周內(nèi)可評(píng)估病灶退縮≥20%。無進(jìn)展生存（PFS）時(shí)間是從患者首次接受西妥昔單抗治療至疾病進(jìn)展、死亡或出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，采用ROC 曲線確定風(fēng)險(xiǎn)因素與PFS 的相關(guān)性，并將約登指數(shù)=敏感度+特異性-1 最大值時(shí)所對(duì)應(yīng)的數(shù)值作為截?cái)嘀怠我蛩丶岸嘁蛩厣娣治霾捎肅ox 風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。將單因素分析中P ＜0.05 的因素納入到COX多因素回歸模型中分析預(yù)后影響因素。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效及生存分析結(jié)果

本研究共納入mCRC 患者83 例，全組ORR 為63.9%，DCR 為86.7%。中位隨訪時(shí)間為15.5 個(gè)月，中位PFS 時(shí)間為8.7 個(gè)月。6 個(gè)月PFS 率為71.1%，12 個(gè)月PFS 率為32.5%，18 個(gè)月PFS 率為13.3%。西妥昔單抗治療mCRC 患者的無進(jìn)展生存曲線，見圖1。

圖1 西妥昔單抗治療mCRC 患者的無進(jìn)展生存曲線

2.2 KRAS 野生型mCRC 患者PFS 影響因素的單因素分析

年齡、腫瘤原發(fā)部位、病理類型、基線CA199 水平、是否發(fā)生皮疹及嚴(yán)重程度、是否達(dá)到ETS 與西妥昔單抗治療的PFS 相關(guān)聯(lián)（P ＜0.05）；而性別、體重指數(shù)（BMI）、腫瘤原發(fā)灶是否切除、是否腹膜轉(zhuǎn)移、基線CEA 水平、聯(lián)合化療方案與西妥昔單抗治療的PFS 無關(guān)聯(lián)（P ＞0.05）。見表1。

2.3 KRAS 野生型mCRC 患者PFS 影響因素的多因素分析

腫瘤原發(fā)部位、基線CA199 水平、是否發(fā)生皮疹及嚴(yán)重程度及是否達(dá)到ETS 是西妥昔單抗治療KRAS野生型mCRC 患者PFS 的獨(dú)立預(yù)后因素（P ＜0.05）。見表2。

3 討論

近年來結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率一直在穩(wěn)步上升[8]。西妥昔單抗因其酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的磷酸化阻斷能力以及下游信號(hào)通路的激活抑制而在EGFR靶向藥物中脫穎而出[9-10]。作為mCRC 的一種新的治療方法，它能夠抑制惡性腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移，使mCRC患者總生存時(shí)間（OS）延長(zhǎng)至30 多個(gè)月[11]。FIRE-3 研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于KRAS 野生型患者，西妥昔單抗聯(lián)合化療對(duì)結(jié)直腸癌患者的中位PFS 時(shí)間為10.0 個(gè)月，ORR 為62%[12]。Qin 等[13]研究顯示西妥昔單抗聯(lián)合 化療在治療RAS 野生型的mCRC 患者中，中位PFS 時(shí)間為9.2 個(gè)月，中位OS 為20.7 個(gè)月，ORR 為61.1%。本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道相一致。

表1 KRAS 野生型mCRC 患者PFS 影響因素的單因素分析

表2 KRAS 野生型mCRC 患者PFS 影響因素的多因素分析

在抗EGFR 治療的不良事件中，皮疹是包括結(jié)直腸癌、肺癌、頭頸部鱗癌等實(shí)體腫瘤的預(yù)后因子[14]。Pinto 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，60%～80%的患者可出現(xiàn)皮疹，且發(fā)病率和嚴(yán)重程度通常與西妥昔單抗的治療效果呈正相關(guān)。本研究同樣證實(shí)皮疹及嚴(yán)重程度是PFS 的正性預(yù)后因子。

CA199 是一種低聚糖類抗原，通過增強(qiáng)細(xì)胞黏附、促進(jìn)血管生成，在腫瘤侵襲中發(fā)揮重要作用[16]。Fiala 等[17]的研究顯示，高基線水平的CA199 與低基線水平的CA199 比較，具有更差的PFS（8.9 個(gè)月vs.12.0 個(gè)月，P=0.0232）。本研究中同樣觀察到高基線水平的CA199 與更短的PFS 是獨(dú)立相關(guān)的。

Price 等[18]試驗(yàn)提示，左側(cè)RAS 野生型mCRC 患者與右側(cè)比較，西妥昔單抗具有更好的PFS（14.0 個(gè)月vs.8.9 個(gè)月，P ＜0.01）和OS（30.6 個(gè)月vs.24.6個(gè)月，P ＜0.01）。本研究亦發(fā)現(xiàn)右半結(jié)腸腫瘤是西妥昔單抗治療mCRC 患者預(yù)后不良的因素。目前還沒有確切的理論機(jī)制解釋這一結(jié)論，可能是右半結(jié)腸中富集著CpG 島甲基化、BRAF 突變等對(duì)西妥昔單抗耐藥的因素[19]。

2016 年Tsuji 等[20]關(guān)于西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX治療mCRC 患者的研究提示，80%的患者獲得了ETS，達(dá)到ETS 的患者PFS（11.3 個(gè)月vs.3.7 個(gè)月，P=0.0003）和OS（42.8 個(gè)月vs.9.0 個(gè)月，P=0.0279）明顯長(zhǎng)于未達(dá)到ETS 的患者。本研究中，西妥昔單抗治療的ETS 為63.9%，且達(dá)到ETS 的患者與未達(dá)到ETS的患者比較，PFS 明顯延長(zhǎng)，因此，與上述研究結(jié)果一致，本研究提示ETS 是有利的生存預(yù)測(cè)因子。

綜上所述，腫瘤原發(fā)部位、基線CA199 水平、皮疹及嚴(yán)重程度、ETS 可能是西妥昔單抗治療KRAS 野生型mCRC 患者PFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有助于預(yù)測(cè)西妥昔單抗治療的效果和預(yù)后。考慮到本研究為單中心回顧性研究，且樣本量較小，后續(xù)應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性研究。