重復經顱磁刺激治療老年抑郁癥研究進展

陳士望，吳佳歡，孫忠國

（1.濟寧醫學院，山東 濟寧 272067；2.大連醫科大學，遼寧 大連 116044；3.青島市精神衛生中心，山東 青島 266034*通信作者：孫忠國，E-mail：szg9107@163.com）

重復經顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）是一種新型的、具有安全、經濟等優勢的非侵入性腦刺激技術。Barker等在1985年發明了經顱磁刺激（TMS），而rTMS技術在此基礎上發展出來，并在2008年被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于難治性抑郁癥的治療［1］，目前rTMS被廣泛用于抑郁癥、強迫癥、精神分裂癥、失眠癥等精神心理疾病以及帕金森病、卒中后康復、癡呆等神經系統疾病的治療中。然而，目前針對不同參數rTMS對老年抑郁癥治療效果及安全性尚無統一意見，本文為探究rTMS不同刺激模式對老年抑郁癥的治療效果，以期為老年抑郁癥的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

在2020年6月-10月對萬方數據庫、中國知網數據庫和PubMed、Web of Science數據庫進行檢索，檢索時限為建庫至2020年10月。檢索主題詞為老年抑郁癥（late life depression or senile depression or geriatric depression）、認知功能（cognitive function）、重復經顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation or rTMS）、安全性（security or safety）；中文檢索式：重復經顱磁刺激and老年抑郁癥，重復經顱磁刺激and安全性，重復經顱磁刺激and認知功能；英文檢索式為：（（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation）OR（rTMS））AND（（（late life depression）OR（senile depression））OR（geriatric depression））；（（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation）OR（rTMS））AND（（security）OR（safety））；（cognitive function）AND（（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation）OR（rTMS））。

1.2 文獻納入排除標準

納入標準：①關于rTMS與老年抑郁癥的研究，涉及不同刺激模式及老年抑郁癥患者抑郁癥狀及認知功能研究的文獻；②具有創新性、科學性、實用性；③可獲取全文的中英文文獻。排除標準：①重復的文獻；②無法獲取全文、質量較差的文獻；③非中英文文獻。

1.3 文獻篩選與質量評估

由2名研究者獨立進行文獻檢索，首先排除重復文獻，再通過閱讀題目和摘要進行初步篩選，最后通讀全文，按照納入排除標準篩選文獻，對于有爭議的文獻，征求指導老師的意見。

2 結 果

2.1 文獻納入基本情況

初步檢索共獲取文獻6 450篇，其中英文文獻4 347篇，中文文獻2 103篇，最早的文獻發表于1978年，最新的發表于2020年。通過排除重復文獻，對標題、摘要以及全文進行閱讀，最終選出符合納入排除標準的文獻共35篇。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 老年抑郁癥的概況

老年抑郁癥是在老年人群中常見的精神心理疾病，老年抑郁癥患者較中青年患者有更多的軀體化癥狀、情緒改變和自殺意念。老年抑郁癥患者因軀體性疾病導致的抑郁癥比例更高，多合并焦慮癥狀，臨床多以軀體不適及焦慮不安為主訴［2］。2020年一項Meta分析結果顯示，中國老年抑郁癥患病率為25.55%（95%CI：19.81%～31.29%），女性患病率高于男性，可能與女性壽命更長、喪偶后更孤獨有關；北方人群患病率高于南方人群，可能與南、北方醫療環境和經濟發展程度的差異有關；農村人群患病率高于城市，可能與中國城市化進程中農村青年進城、農村老年人缺少物質及精神上的依賴有關。此外，中國老年抑郁癥患病率逐年升高［3］。根據首次抑郁發作年齡的不同（一般以60歲為界），60歲之前首次抑郁發作遷延至老年稱為早發型老年抑郁癥（early onset depression，EOD），60歲以后抑郁首次發作稱為晚發型老年抑郁癥（late onset depression，LOD）［4］。目前，藥物治療是老年抑郁癥的主要治療方法，可聯合心理治療、物理治療等多種干預方式。其中抗抑郁藥物是最常用的治療手段，但由于老年人多合并軀體疾病、服藥依從性差、吸收和代謝差，藥物利用率低，藥物治療效果往往有限［5］，且老年抑郁癥患者服用的多種藥物之間的相互作用，使得患者服用抗抑郁藥物可能具有更高的不良反應風險［6］。中國老年抑郁癥患者普遍受教育程度低，且其思維模式和觀念形成已久、難以改變，老年抑郁癥患者行心理治療的效果往往欠佳［7］。

近年來，老年抑郁癥給患者家庭和社會帶來的負擔日益加重，然而藥物和心理治療研究進展緩慢。rTMS、無抽搐電休克等物理治療逐漸受到臨床關注，然而無抽搐電休克需要全身麻醉、記憶力下降、肌肉酸痛等嚴重副作用限制了其臨床應用，期望rTMS來改善目前的治療困境［8］。

2.3 老年抑郁癥患者認知功能的特征

認知功能是人類的高級神經活動，涉及多個領域。《精神障礙診斷與統計手冊（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）定義了六種主要的認知功能，包括知覺運動功能、語言功能、執行功能、學習記憶功能、復雜注意力和社會認知功能，涉及視覺感受、感知運動、對象命名、詞語查找、計劃決策、短時回憶及長期記憶、選擇性注意、情緒識別、洞察、操作能力、思維靈活性等方面［9］。研究表明，認知功能的下降與吸煙、體育活動、糖尿病、中風明顯相關，控制這些危險因素可能有助于減輕認知功能下降的程度［10］。認知功能障礙是指與注意力、記憶力等有關的智能運行過程出現異常，老年抑郁癥患者多伴有認知功能障礙，執行功能障礙尤為常見，表現在制定計劃、執行實施及排除外界干擾的能力下降［11］。此外，老年抑郁癥患者存在記憶功能障礙，常訴記憶力下降，但記憶功能障礙是否是由年齡增加所致，目前尚無一致結論［12］。目前認為，LOD以執行功能障礙為主，EOD以記憶功能障礙為主。二者認知功能障礙的機制是不同的：腦白質損傷增加及血管風險可能是LOD執行功能障礙的基礎［13］，EOD的記憶功能障礙可能與高皮質醇血癥有關，EOD因抑郁反復發作，HPA軸（下丘腦-腎上腺-皮質醇）紊亂，高皮質醇致海馬萎縮及功能障礙，損傷記憶功能［14］。Lee等［15］研究表明，接受早年的教育對 EOD的記憶障礙有改善作用。

3 rTMS治療老年抑郁癥的臨床研究

3.1 rTMS治療老年抑郁癥的基本原理

rTMS通過電磁感應電流改變大腦皮層的興奮性并可誘導突觸可塑性的持久變化。其中，高頻rTMS增加皮層興奮性，低頻rTMS降低或抑制皮層興奮性［16］。實驗表明，長期rTMS刺激可減少額葉皮質5-HT2受體，增加額葉皮質和扣帶皮質5-HT1A受體，增加腹內側下丘腦、基底外側杏仁核和頂葉皮質的N-甲基-D-天冬氨酸受體［17］，從而改善認知功能。隨著腦結構深度的增加，電磁感應電流逐漸衰減，因此，rTMS更多的作用于大腦皮層。除右額下回、右顳上回、頂葉皮層外，背外側前額葉皮層（Dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）由額上回和額中回構成，與皮層和皮層下回路有廣泛的聯系，可能是調節情緒和認知功能的基礎。神經影像學研究表明，老年抑郁癥患者的DLPFC皮質減少，尤其是灰質。DLPFC是rTMS最常刺激的腦區之一［18］。大腦皮層興奮性的改變還受刺激部位、刺激時間、刺激強度等多種因素影響。

3.2 不同刺激部位的rTMS臨床研究

rTMS的刺激部位目前主要通過國際10-20腦電圖系統進行定位［19］。利用功能磁共振成像（fMRI）可對腦區進一步精準定位，提高老年抑郁癥的治療效果［20］。當前多使用rTMS單側刺激DLPFC區，有研究認為，雙側刺激比單側效果更好，可能與老年抑郁癥患者雙側DLPFC皮質體積均減小有關［21］。神經影像學研究顯示，老年抑郁癥患者雙側DLPFC均存在異常，因此，雙側rTMS刺激DLPFC可能是治療老年抑郁癥更理想的神經調節方法，然而仍需大量研究證實［22］。Trevizol等［23］使用序貫雙側治療（先由1 Hz刺激右側DLPFC緊接著10 Hz刺激左側DLPFC）比10 Hz單側刺激左側DLPFC對難治性老年抑郁癥的緩解率更高。左側DLPFC區高頻rTMS刺激是目前最常用的治療重度抑郁癥的方案，Cao等［24］Meta分析結果表明，右側 DLPFC區低頻rTMS刺激療效相似，甚至更好。

3.3 不同刺激強度的rTMS臨床研究

標準rTMS只能刺激大腦皮層區域，最大深度約1 cm。隨著腦結構深度的增加，電磁感應電流強度逐漸衰減，rTMS更多的作用于大腦皮層。然而，與抑郁癥狀有關的腦病變部位更多位于大腦深層，因此，需要更大的刺激強度以達到更深的部位。Levkovitz等［25］在關于深度重復經顱磁刺激（deep rTMS，drTMS）研究中使用耐受更高強度、刺激更深結構的H線圈，能對大腦區域進行深度約4 cm的無創刺激，患者認知功能得到更大程度的改善。H線圈通過使磁脈沖深入大腦來增強抗抑郁效果，有系統評價認為使用H線圈的drTMS治療抑郁癥證據不足，需要進行大量臨床實驗進一步驗證［26］。一項隨機、對照、雙盲實驗認為，使用H線圈的drTMS比常規的8字形線圈有更好的臨床效果，可能與H線圈能刺激前額葉皮層更大的體積和更深的區域有關，患者具有更高的緩解率和反應率［27-28］。目前FDA批準的高頻rTMS刺激方案是左側DLPFC刺激3 000次脈沖/日，持續4～6周［29］。大劑量高強度（每天54 000次脈沖，持續3天）rTMS有助于重塑DLPFC調節作用，患者抑郁癥狀、認知功能、自殺觀念均得以改善，且未發生嚴重副反應［30］。說明短時間內高強度的rTMS是安全的、可行的，然而目前臨床中高強度rTMS刺激隨機對照試驗較少，仍需進行大量研究。

3.4 rTMS治療老年抑郁癥的安全性

rTMS作為一種新型非侵入性物理治療技術，通常副作用更少、耐受性良好，無絕對的禁忌癥［31］。rTMS常見的副作用如刺激部位的局部疼痛、頭痛和頸部疼痛，可能與表面神經、肌肉、頭皮的刺激以及長期不舒服的體位有關，但耐受性良好。嚴重的副作用如癲癇、聽力損害、轉躁，但發生率極低，可能與高頻率、高強度的刺激及之前存在的神經系統疾病有關，此外，藥物使用也可能產生影響［32］。一篇Meta分析報告，所納入的13篇文獻中沒有一篇報道嚴重的不良反應，如癲癇發作或死亡，僅少數受試者報告了輕度不適，如頭痛、頭皮或頸部疼痛。沒有證據表明老年人比年輕人更容易受到副作用的影響［33］。

4 小結與展望

本文對rTMS治療老年抑郁癥的研究進行了梳理與總結。rTMS主要通過調節大腦皮層的興奮性對老年抑郁癥產生治療作用，改變刺激頻率、刺激強度、刺激部位可對患者的抑郁癥狀、自殺觀念等進一步改善，且rTMS副作用較少、安全性較高，老年抑郁癥患者治療依從性較好。總之，為獲得更好的治療效果，應根據患者的臨床表現、皮層興奮性等因素制定個性化的rTMS治療方案，臨床仍需進行大量研究。