重視雙相障礙混合狀態(tài)的臨床復(fù)雜性

王道金，闞 博，王 妹，章佳慧，王定祥

（1.蕪湖市第四人民醫(yī)院，蕪湖 241002；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生臨床學(xué)院，蕪湖 241002；3.合肥市安康醫(yī)院，合肥 231100 *通信作者：王道金，E-mail：974977382@qq.com）

雙相情感障礙混合狀態(tài)，可廣義定義為心境發(fā)作中抑郁和躁狂癥狀同時(shí)存在。其范圍涵蓋從《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）或《國際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）狹義定義的“混合發(fā)作”，到《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）“伴混合特征”標(biāo)注（MFs），甚至心境發(fā)作同時(shí)存在1～2條“相反”相閾下癥狀等各種表現(xiàn)，可能與生物節(jié)律異常、藥物誘發(fā)、遺傳等多種因素相關(guān)［1］。在過去一個(gè)多世紀(jì)中，混合狀態(tài)的概念經(jīng)歷了一個(gè)重要、甚至有些循環(huán)的演變，且仍處于不斷變化中。使用ICD-10狹義的“混合發(fā)作”定義，常導(dǎo)致臨床中常見的伴閾下癥狀的混合狀態(tài)的診治被忽視。本文對(duì)雙相障礙混合狀態(tài)相關(guān)知識(shí)的當(dāng)前進(jìn)展以及目前我國臨床環(huán)境中有關(guān)雙相混合狀態(tài)的診療及研究現(xiàn)狀進(jìn)行述評(píng)，以期引起臨床診療、教學(xué)及流行病學(xué)等研究領(lǐng)域?qū)﹄p相混合狀態(tài)復(fù)雜性的重視［2］。

1 雙相障礙混合狀態(tài)概念歷史變遷

“在我看來，憂郁是躁狂的開始和一部分。”——Aretaeus（公元1世紀(jì)）。

雙相障礙既古老又年輕。“躁狂”的概念最早源于希臘語“μανια”一詞，公元前5世紀(jì)，醫(yī)學(xué)之父Hippocrates就系統(tǒng)描述了“躁狂”和“憂郁”；卡帕多西亞的Aretaeus最早將躁狂和憂郁相聯(lián)系（可以發(fā)生在同一個(gè)人身上），并提供了憂郁和躁狂混合的部分醫(yī)學(xué)描述，認(rèn)為這是它們最基本的存在形式。但在漫漫的時(shí)間長河中，抑郁和躁狂通常被認(rèn)為是對(duì)立而互相排斥的［3-4］。

19世紀(jì)中葉，F(xiàn)alret描述了“循環(huán)性精神病”的概念，即“抑郁、躁狂和不同長度無癥狀間隔的連續(xù)循環(huán)”，并首先使用“混合狀態(tài)”術(shù)語；Baillarger提出類似的“雙重形式精神病”的概念［5］。

19世紀(jì)末，Kraepelin的學(xué)生兼同事Weygandt描述了同時(shí)或快速交替出現(xiàn)的躁狂和憂郁的組合（混合性躁狂抑郁綜合征），撰寫了第一本關(guān)于混合狀態(tài)的書籍，并正式提出“混合狀態(tài)”的概念。Kraepelin提出精神運(yùn)動(dòng)活動(dòng)、思維及心境的異常波動(dòng)和復(fù)雜混合形成6種形式的混合狀態(tài)。他們將混合狀態(tài)視為一種普遍存在［6］。

20世紀(jì)50年代，Leonhard在理解心境障礙時(shí)首次引入了“相性”概念，正式確立和區(qū)分單相-雙相情感障礙。Leonhard及Angst等［7-9］的研究使得《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第3版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，third edition，DSM-III）形成雙相情感障礙的現(xiàn)代定義，強(qiáng)調(diào)心境特征中的相性。抑郁和躁狂被視為獨(dú)特的實(shí)體，而混合狀態(tài)則相對(duì)被忽視。此后，DSM-IV及ICD-10都采用狹義的“混合發(fā)作”來定義混合狀態(tài)，難以反映臨床實(shí)踐所見。臨床現(xiàn)實(shí)中的混合狀態(tài)，通常表現(xiàn)為主要發(fā)作相伴部分“相反”相的共存癥狀，而很少同時(shí)符合躁狂和抑郁發(fā)作的癥狀標(biāo)準(zhǔn)。而混合性躁狂發(fā)作對(duì)鋰鹽治療反應(yīng)差，導(dǎo)致混合狀態(tài)重獲關(guān)注。1999年，Arkiskal等［10］在“巴塞羅那雙相亞型的共識(shí)”建議：應(yīng)高度關(guān)注雙相情感障礙的混合特征。DSM-5采用了由分類轉(zhuǎn)向維度的更靈活定義，混合發(fā)作作為一個(gè)單獨(dú)的診斷類別被刪除，并代之以在躁狂、輕躁狂或抑郁發(fā)作中添加“伴混合特征”標(biāo)注（心境發(fā)作＜符合躁狂/輕躁狂發(fā)作或抑郁發(fā)作的癥狀標(biāo)準(zhǔn)＞同時(shí)存在≥3條“相反”相非重疊癥狀），以標(biāo)示“相反”相癥狀存在。Akiskal、Swann等建議只需伴2條或甚至1條以上“相反”相癥狀的混合狀態(tài)定義標(biāo)準(zhǔn)［5，11］。

廣義的混合狀態(tài)定義，更貼近臨床現(xiàn)實(shí)，促進(jìn)對(duì)無躁狂/輕躁狂發(fā)作史的抑郁發(fā)作中潛在雙相風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)，提高對(duì)雙相混合狀態(tài)患者的識(shí)別和正確治療。當(dāng)前主要分類診斷系統(tǒng)對(duì)混合狀態(tài)的操作性診斷標(biāo)準(zhǔn)見表 1［12］。

表1 ICD-10、DSM-Ⅳ“混合發(fā)作”及DSM-5（輕）躁狂/抑郁發(fā)作“伴混合特征”診斷標(biāo)準(zhǔn)

2 混合狀態(tài)的流行病學(xué)

“混合”一詞意味著看似相反的癥狀同時(shí)出現(xiàn)，通常讓臨床醫(yī)生很難理解。然而，正如Kraepelin的早期描述，“純粹”的躁狂或抑郁很少。有研究結(jié)果顯示［13］，DSM-IV診斷結(jié)果中94%的躁狂和70%的抑郁患者伴有明顯的“相反”相癥狀，但沒達(dá)到“混合發(fā)作”診斷標(biāo)準(zhǔn)。

一般而言，雙相情感障礙患者中混合狀態(tài)的患病率為 5%～70%，平均約 50%［12，14］。采用 DSM-5診斷標(biāo)準(zhǔn)的有限臨床樣本研究顯示，躁狂/輕躁狂發(fā)作伴混合特征患病率為4.3%～58.6%，抑郁發(fā)作伴混合特征患病率為0%～34%［15-16］，而國內(nèi)采用ICD-10狹義“混合發(fā)作”定義的混合狀態(tài)患病率極低，有臨床樣本報(bào)告為4.41%［17］。

不同研究中患病率的差異，可能是因?yàn)檠芯繕颖緛碓床煌褪褂貌煌幕旌蠣顟B(tài)定義。Goldberg等［18］研究顯示，多數(shù)雙相抑郁發(fā)作在基線時(shí)存在DSM-IV（輕）躁狂癥狀，其中同時(shí)存在1～3條躁狂癥狀（閾下）占比為54.0%，4～7條躁狂癥狀（完全混合發(fā)作）占比為14.8%，無躁狂癥狀占比為31.2%。Akiskal等［19］在104例住院雙相躁狂患者中評(píng)估混合性躁狂的幾種定義，研究結(jié)果顯示，47%的躁狂患者至少同時(shí)存在1條抑郁癥狀，22%的患者有明確的煩躁躁狂（即同時(shí)存在2條以上抑郁癥狀），只有6.7%的患者符合DSM-IV定義的“混合發(fā)作”（存在5條以上抑郁癥狀）。簡言之，混合性躁狂的患病率隨定義所需的抑郁程度降低而增加。

值得注意的是，在診斷中采用伴3條以上癥狀標(biāo)準(zhǔn)的定義時(shí)，混合狀態(tài)更多出現(xiàn)在女性患者中，尤其是在相關(guān)抑郁程度更高的情況下。這可能與女性基于內(nèi)分泌、遺傳或個(gè)性氣質(zhì)因素相關(guān)變化對(duì)抑郁的易感性增加有關(guān)［20］。

3 混合狀態(tài)相關(guān)臨床特征

臨床研究發(fā)現(xiàn)，不同程度的混合狀態(tài)具有明顯區(qū)別于雙相“純粹”躁狂或抑郁的不同臨床特征。

3.1 臨床特征

雙相抑郁發(fā)作期間伴躁狂癥狀越多，與發(fā)病年齡更年輕、發(fā)作次數(shù)更頻繁、更多共病、自殺企圖史、伴精神病性癥狀及雙相障礙家族史相關(guān)。同時(shí)存在躁狂癥狀可能提示更嚴(yán)重、復(fù)雜的疾病過程。雙相躁狂發(fā)作期間伴抑郁癥狀具有相似特征。混合性躁狂治療困難、對(duì)鋰鹽的治療反應(yīng)差，混合狀態(tài)持續(xù)時(shí)間、住院時(shí)間更長，住院費(fèi)用更高，經(jīng)歷更長時(shí)間的心境不穩(wěn)定，對(duì)快速循環(huán)易感性增加。長期隨訪可見混合性雙相障礙發(fā)作間期疾病緩解率更低，更容易或更快復(fù)發(fā)，影響患者功能，病程長，預(yù)后比非混合性雙相障礙差［6，14，21］。而 Swann［6］研究顯示，伴混合癥狀的患者會(huì)存在更多的混合狀態(tài)既往史，提示個(gè)體對(duì)混合狀態(tài)的易感性穩(wěn)定。

3.2 自殺

混合狀態(tài)下，由于抑郁狀態(tài)激活，將心境低落與沖動(dòng)及活躍相結(jié)合，導(dǎo)致自殺風(fēng)險(xiǎn)更高；混合狀態(tài)指數(shù)的高低，與自殺行為及病程相關(guān)；有物質(zhì)使用障礙史預(yù)示雙相抑郁發(fā)作時(shí)心境更不穩(wěn)定，可能導(dǎo)致混合特征及增加自殺風(fēng)險(xiǎn)［6，20］。

3.3 共病

雙相混合狀態(tài)患者更有可能經(jīng)歷過早期生活中應(yīng)激源和應(yīng)激相關(guān)疾病；患者共病焦慮障礙以及酒精等物質(zhì)使用障礙的情況普遍；抑郁發(fā)作伴混合特征時(shí)，還更可能共病心血管疾病。其他還有諸如人格障礙、快速及超快速循環(huán)等風(fēng)險(xiǎn)。混合狀態(tài)共病的癥狀可能會(huì)使混合狀態(tài)臨床表現(xiàn)復(fù)雜化并被掩蓋，導(dǎo)致診斷困難［22］。

3.4 DSM-5相關(guān)混合狀態(tài)診斷爭議

DSM-5“伴混合特征”標(biāo)注要求，心境發(fā)作同時(shí)存在≥3條“相反”相非重疊癥狀。即，排除精神運(yùn)動(dòng)性激越、易激惹和注意力障礙，認(rèn)為它們是試圖從“相反”兩相癥狀中識(shí)別混合狀態(tài)的潛在混淆因素，這引發(fā)諸多爭議。既往研究表明，精神運(yùn)動(dòng)性激越、易激惹和注意力障礙癥狀可能是混合狀態(tài)的核心特征，忽視或排除它們會(huì)導(dǎo)致混合狀態(tài)診斷不足［23-24］。DSM-5有關(guān)混合狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)，代表了由Leonhard“單-雙相”分類的觀點(diǎn)向Kraeplin和Weygandt混合狀態(tài)維度概念的部分回歸，但仍不是真正更廣泛的維度定義［25］。

4 當(dāng)前對(duì)混合狀態(tài)的治療

臨床實(shí)踐中，混合狀態(tài)治療困難，患者對(duì)鋰鹽及其他單一治療反應(yīng)差，常需藥物聯(lián)合治療。

4.1 生物學(xué)治療

初步證據(jù)顯示，部分非典型抗精神病藥物（AAPs/SGAs）可有效減輕混合性躁狂和抑郁癥狀［6］。

綜合世界生物精神病學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟（World Federation of Societies of Biological Psychiatry，WFSBP）雙相障礙混合狀態(tài)生物治療指南等報(bào)道的推薦：奧氮平、阿塞那平、卡利拉嗪、帕利哌酮、阿立哌唑、利培酮聯(lián)合及齊拉西酮對(duì)混合性躁狂狀態(tài)的躁狂癥狀急性期治療有效。而雙相抑郁混合狀態(tài)急性期治療證據(jù)有限，魯拉西酮、卡利拉嗪、奧氮平/奧氮平+氟西汀、齊拉西酮聯(lián)合治療可能對(duì)其有效。對(duì)于任何類型雙相障礙發(fā)作后的再發(fā)作預(yù)防，喹硫平、奧氮平、鋰鹽是最佳的藥物選擇；混合狀態(tài)的急性期治療以及預(yù)防出現(xiàn)首次混合性發(fā)作，丙戊酸鈉療效優(yōu)于鋰鹽。奧氮平是涵蓋多數(shù)混合狀態(tài)治療方案和亞組的有效藥物。電休克治療通常用于難治性患者，其起效迅速，并能夠解決部分棘手癥狀。在出現(xiàn)自殺、拒食等情況下，電休克治療可作為優(yōu)先考慮。

目前與治療證據(jù)基礎(chǔ)相關(guān)的研究數(shù)量有限，大部分?jǐn)?shù)據(jù)源自事后分析。幾乎所有目前治療雙相混合狀態(tài)的方法都是既往用于治療雙相“純粹”抑郁或“純粹”躁狂急性發(fā)作的治療方案。此外，當(dāng)前治療證據(jù)大多基于對(duì)狹義定義的“混合發(fā)作”的治療研究，針對(duì)DSM-5伴MFs或更廣義混合狀態(tài)的最佳治療證據(jù)仍欠缺［12，26-27］。此外，心理社會(huì)干預(yù)措施可預(yù)防混合癥狀，值得關(guān)注。

4.2 抗抑郁劑使用問題

在雙相障礙混合性抑郁發(fā)作患者中使用抗抑郁劑可能加重所伴隨的閾下躁狂癥狀，導(dǎo)致轉(zhuǎn)躁、轉(zhuǎn)快速循環(huán)以及加劇雙相混合狀態(tài)，誘發(fā)混合狀態(tài)呈亞急性或慢性化。抗抑郁劑可增加混合狀態(tài)患者自殺行為的風(fēng)險(xiǎn)，在混合狀態(tài)或雙相II型中單獨(dú)使用抗抑郁劑可能會(huì)增加易激惹和精神運(yùn)動(dòng)性激越的嚴(yán)重程度，這可能是自殺前兆。故通常混合狀態(tài)下不推薦使用抗抑郁劑，或至少應(yīng)與心境穩(wěn)定劑聯(lián)合治療。應(yīng)特別注意避免三環(huán)、四環(huán)類藥物以及文拉法辛等雙通道阻滯劑。所有接受抗抑郁藥物治療的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)異常的行為激活或思維、言語、行為等精神運(yùn)動(dòng)性加速的跡象［5，28-30］。

5 我國臨床實(shí)踐中雙相混合狀態(tài)診療及研究現(xiàn)狀

混合狀態(tài)處于雙相譜系，理論上可以同時(shí)有無數(shù)種不同程度躁狂和抑郁癥狀的共存組合，但同時(shí)符合躁狂、抑郁發(fā)作的癥狀標(biāo)準(zhǔn)者很少。伴不同程度混合癥狀的混合狀態(tài)常常是臨床所見難治性雙相障礙的重要成因。

在我國目前臨床診療環(huán)境中，無論當(dāng)前遵循的ICD-10工作標(biāo)準(zhǔn)或WHO于2019年批準(zhǔn)、即將用于指導(dǎo)臨床的《國際疾病分類（第11版）》（International Classification of Diseases，eleventh edition，ICD-11），都采用過于嚴(yán)格、狹義的“混合發(fā)作”定義，排除了各種伴閾下“相反”相癥狀的混合狀態(tài)，這與臨床實(shí)際所見的“混合”不符，導(dǎo)致忽略了現(xiàn)實(shí)中這類常見的伴閾下癥狀的混合狀態(tài)的識(shí)別、處理，而按照雙相障礙“純粹”躁狂或抑郁發(fā)作處理，治療指南中也缺乏針對(duì)雙相混合狀態(tài)相應(yīng)的循證治療依據(jù)，以致于臨床上對(duì)于混合狀態(tài)的治療選擇不恰當(dāng)，發(fā)生漏診、漏治的情況，形成難治性雙相障礙，并低估患者自殺風(fēng)險(xiǎn)。例如，臨床實(shí)踐中當(dāng)一位“雙相障礙目前為抑郁發(fā)作”的患者，同時(shí)伴1～3條躁狂癥狀時(shí)，在ICD-10中，未達(dá)到“兩套癥狀都很突出”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常被按照“純粹”抑郁發(fā)作處理，甚至使用抗抑郁劑，而不能被診斷為混合狀態(tài)并獲得相應(yīng)恰當(dāng)?shù)呐R床處理，反之亦然。另外，針對(duì)各種伴閾下癥狀的廣義混合狀態(tài)的流行病學(xué)及治療等臨床研究鮮見，近3年內(nèi)僅有一篇關(guān)于“伴混合特征”的中文文獻(xiàn)［31］。未來應(yīng)重視不同定義下雙相混合狀態(tài)表現(xiàn)的流行病學(xué)調(diào)查，聚焦廣義定義下（如DSM-5等標(biāo)準(zhǔn)）雙相混合狀態(tài)的臨床特征、循證治療等研究，從而促進(jìn)更恰當(dāng)?shù)闹委煂?shí)踐，尤其是謹(jǐn)慎使用抗抑郁劑、識(shí)別自殺風(fēng)險(xiǎn)人群、改善長期預(yù)后等方面［5］。

6 總 結(jié)

雙相障礙混合狀態(tài)的概念經(jīng)歷了復(fù)雜的循環(huán)演變。雙相混合狀態(tài)臨床常見，具有明顯區(qū)別于雙相“純粹”躁狂/抑郁發(fā)作的不同臨床特征、治療反應(yīng)及長期預(yù)后。混合狀態(tài)患者通常發(fā)病年齡更早，治療困難，具有更嚴(yán)重的癥狀、更高的自殺及共病率和更差的臨床結(jié)局，成為臨床上的挑戰(zhàn)。當(dāng)前治療證據(jù)多數(shù)基于對(duì)狹義的“混合發(fā)作”的研究，針對(duì)廣義混合狀態(tài)（如基于DSM-5標(biāo)準(zhǔn)等）的循證治療選擇有限。目前，有限的證據(jù)支持奧氮平、喹硫平、魯拉西酮及卡利拉嗪等非典型抗精神病藥物、丙戊酸鈉和電休克治療以及藥物聯(lián)合治療，但應(yīng)避免使用抗抑郁劑。

另外，在我國臨床診療環(huán)境中，無論是目前遵循的ICD-10或未來的ICD-11，都采用狹義的“混合發(fā)作”定義，排除、忽視了各種伴閾下癥狀的混合狀態(tài)。未來應(yīng)重視廣義定義下雙相障礙混合狀態(tài)的流行病學(xué)調(diào)查，聚焦此類混合狀態(tài)的臨床特征及前瞻性治療研究等，以更好地指導(dǎo)臨床。