miRNA-自噬軸在運(yùn)動(dòng)性心肌肥大中的作用機(jī)制

張 鈞

心肌組織包括心肌細(xì)胞和間質(zhì)兩部分，心肌細(xì)胞是高度分化的終末細(xì)胞，其收縮蛋白以α- 肌球蛋白為主，一般不能增殖，只有細(xì)胞體積的肥大。心肌細(xì)胞能夠?qū)ν饨绱碳ぷ龀鲞m應(yīng)性反應(yīng)，如不同程度或形式的損傷、應(yīng)激，或由長期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、懷孕、機(jī)體自然生長等引起的生理性血流超負(fù)荷刺激，都會(huì)使心臟產(chǎn)生肥厚性的增長，此時(shí)其表型改變，體積增大[1-2]。一直以來，運(yùn)動(dòng)性心肌肥大被認(rèn)為是一種生理性結(jié)構(gòu)肥大，是長期的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練導(dǎo)致機(jī)體在代謝方面發(fā)生的變化，表現(xiàn)為促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖與肥大、抑制心肌間質(zhì)纖維化、心肌血管再生等一系列的變化，心臟產(chǎn)生適應(yīng)性增大。其不僅能促進(jìn)心臟功能的提高，而且有利于心臟健康。但由于運(yùn)動(dòng)性心肌肥大發(fā)生、發(fā)展過程具有復(fù)雜性，因此迄今為止，其具體的機(jī)制尚未被完全闡明。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，學(xué)者們在該領(lǐng)域的相關(guān)研究不斷深入，研究認(rèn)為：運(yùn)動(dòng)性心肌肥大的發(fā)生已不僅僅是血流動(dòng)力學(xué)作用下所引起的心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)與大小的改變，神經(jīng)體液因素也能夠通過各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)應(yīng)答基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)心肌細(xì)胞的翻譯、合成，而形成心肌肥厚。當(dāng)前，關(guān)于運(yùn)動(dòng)性心肌肥大的研究，在基因?qū)用婧托盘?hào)傳導(dǎo)通路方面已取得了許多重要進(jìn)展。已有研究表明，細(xì)胞自噬是基于溶酶體的一種胞內(nèi)降解途徑，對維持細(xì)胞和生物體的穩(wěn)態(tài)平衡有重要作用，參與了運(yùn)動(dòng)性心肌肥大的調(diào)控過程。微小RNA（miRNA）作為一種非編碼的單鏈RNA 分子，通過影響mRNA 和蛋白質(zhì)來調(diào)控基因的表達(dá)，miRNA 與運(yùn)動(dòng)性心肌肥大之間存在著聯(lián)系，目前miRNA 在調(diào)控運(yùn)動(dòng)性心肌肥大的心肌細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)有了一些研究進(jìn)展。本文從細(xì)胞自噬和miRNA 入手，闡述細(xì)胞自噬和miRNA 在運(yùn)動(dòng)性心肌肥大形成中的作用及可能分子機(jī)制。

1 細(xì)胞自噬參與調(diào)控運(yùn)動(dòng)心肌肥大

細(xì)胞自噬（autophagy），是機(jī)體普遍存在的一種重要的代謝途徑，可降解衰老心肌細(xì)胞中折疊異常的蛋白質(zhì)和受損的細(xì)胞器[3]。根據(jù)哺乳動(dòng)物中細(xì)胞內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至溶酶體內(nèi)的不同途徑，細(xì)胞自噬可分為3 種類型：（1）巨自噬（macroautophagy），即細(xì)胞胞漿中的可溶性蛋白質(zhì)和變性壞死的細(xì)胞器被非溶酶體來源的雙層膜（多數(shù)人認(rèn)為是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜）結(jié)構(gòu)所包裹，即形成自噬體，自噬體再將其攜帶到溶酶體中進(jìn)行降解加工；（2） 微自噬（microautophagy），即細(xì)胞溶酶體膜直接包裹長壽命蛋白質(zhì)并在溶酶體內(nèi)降解；（3）分子伴侶介導(dǎo)的自噬（Chaperone-Mediated Autophagy，CMA），此 途 徑 形成的自噬僅存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，細(xì)胞胞漿中的分子伴侶，如熱休克蛋白70（Heat Shock Cognate Protein of 70kd，HSC70） 在識(shí)別底物蛋白質(zhì)分子的特定氨基酸序列（如KFERQ 樣模體）后與之結(jié)合，而后分子伴侶-底物復(fù)合物再與溶酶體膜上受體（Lysosome Associated Membrane Protein Type2，LAMP2）結(jié)合，底物去折疊，溶酶體腔中的另外一種分子伴侶介導(dǎo)底物在溶酶體膜轉(zhuǎn)位，進(jìn)入溶酶體腔的底物被水解酶分解為其組成成分后被細(xì)胞再利用。由于分子伴侶介導(dǎo)的自噬，其底物是可溶的蛋白質(zhì)分子，因此這種類型的自噬在清除受損或異常折疊的蛋白質(zhì)時(shí)具有選擇性。在哺乳動(dòng)物心肌細(xì)胞中最常見的是巨自噬，心肌細(xì)胞自噬的整個(gè)過程一般可分為自噬誘導(dǎo)、自噬體形成、自噬溶酶體形成、內(nèi)容物降解4 個(gè)階段（圖1）[3]。即細(xì)胞質(zhì)中的線粒體等細(xì)胞器首先被稱為“隔離膜”的囊泡所包被，囊泡最終形成雙層膜結(jié)構(gòu)，即自吞噬體（autophagosome）；自吞噬體與胞內(nèi)體融合形成中間 自 體 吞 噬 泡 （Intermediate Autophagic Vacuoles，AVi/d）；最終自體吞噬泡的外膜與溶酶體融合形成降解自體吞噬泡 （Degrading Autophagic Vacuoles，AVd），由溶酶體內(nèi)的酶降解自體吞噬泡中的內(nèi)容物和內(nèi)膜。

圖1 自噬發(fā)生過程的不同階段示意圖[3]Figure1 Schematic Diagram of Autophagy at Different Stages[3]

在正常狀態(tài)下，由于要保持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性，細(xì)胞會(huì)處于低水平的自噬狀態(tài)，即基礎(chǔ)自噬，但當(dāng)細(xì)胞受到外界的刺激時(shí)，自噬水平會(huì)發(fā)生改變，如饑餓、長期有氧運(yùn)動(dòng)、胰高血糖素等因素均可提高細(xì)胞自噬水平。近來研究表明，自噬水平的變化參與調(diào)控心肌細(xì)胞能量代謝、 心肌蛋白質(zhì)合成及心肌細(xì)胞增殖等生理過程[4]。Nakai 等[5]在Atg5-/-基因敲除及沉默Atg7 基因后發(fā)現(xiàn)，小鼠心肌泛素化蛋白聚積，心肌細(xì)胞凋亡現(xiàn)象增加，自噬活性均明顯降低，心肌肥大產(chǎn)生。由此可見，自噬異常所導(dǎo)致的心肌蛋白質(zhì)過度聚積，可能是引起心肌肥大的重要原因。

運(yùn)動(dòng)作為一種機(jī)械性刺激，能夠增強(qiáng)心肌細(xì)胞的自噬水平。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，多種模式（自由轉(zhuǎn)輪、跑臺(tái)、游泳等）的運(yùn)動(dòng)均能上調(diào)心肌細(xì)胞的自噬活性[6]，這對維持運(yùn)動(dòng)過程中心臟在能量方面的需求，以及維持心臟正常的生理功能具有積極意義。由此可見，自噬在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的生理性心肌肥大中也具有重要作用。已有研究證實(shí)，自噬一方面能通過自噬-溶酶體（ALP）途徑清除長期運(yùn)動(dòng)刺激下心肌受損的細(xì)胞器及代謝產(chǎn)物（如自由基）[7]，將其轉(zhuǎn)換成能源物質(zhì)，維持心肌細(xì)胞能量代謝平衡，保證心肌蛋白的質(zhì)量；另一方面，可特異性地降解心肌合成過多的蛋白，有效控制心肌發(fā)生過度肥厚[8]，這在預(yù)防心肌生理性肥大向病理性肥大的轉(zhuǎn)變中具有重要意義。Willis 等[8]通過5 周運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)CHIP-/-小鼠由于自噬通路的代償激活，及時(shí)清除了心肌細(xì)胞中異常折疊、 衰老的蛋白質(zhì)，以及受損的心肌細(xì)胞器，保證了心肌的蛋白質(zhì)量，從而在抑制小鼠心肌纖維化的進(jìn)程中起到重要作用，提示心肌細(xì)胞自噬在調(diào)控心肌蛋白質(zhì)質(zhì)量控制，以及在保持心肌細(xì)胞正常的生理功能方面作用顯著。目前已有研究證明，通過10 周游泳運(yùn)動(dòng)使大鼠形成運(yùn)動(dòng)性心肌肥大，并觀察到運(yùn)動(dòng)性心肌肥大模型組大鼠心肌自噬小體顯著增加，自噬標(biāo)記蛋白LC3B、Beclin1 表達(dá)水平和自噬相 關(guān) 基 因 （Autophagy-Related Gene，Atg）Atg4B、Atg5、Atg7、Atg12、ULK1 在基因和蛋白方面的表達(dá)水平均顯著增加，而自噬受損蛋白SQSTM1 的表達(dá)明顯下調(diào)[9]。還有研究表明，大鼠在長期耐力訓(xùn)練后，心肌細(xì)胞微管相關(guān)蛋白輕鏈3B（Microtubule-Associated Protein Light Chain 3，LC3B）和Beclin1 均顯著上調(diào)[10]；此外，有研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)引起自噬活性的增加主要與運(yùn)動(dòng)顯著上調(diào)腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase，AMPK）的表達(dá)水平有關(guān)，運(yùn)動(dòng)可引起心肌細(xì)胞內(nèi)單磷酸腺苷/ 腺嘌呤核苷三磷酸（Adenosine Monophosphate/5'-Adenylate Triphosphate，AMP/ATP） 上調(diào)，從而提高AMPK 活性。研究發(fā)現(xiàn)，AMPK 可通過直接影響雷帕霉素靶向蛋白 （Mammalian Target Of Rapamyoin，mTOR）的活化水平[11]，引起心肌自噬水平的上調(diào)；AMPK 還可通過提高p27 蛋白的活性、活化真核細(xì)胞延伸因子-2（Eukaryotic Elongation Factor 2，eEF2）促進(jìn)自噬形成[12-13]。以上研究結(jié)果說明，心肌細(xì)胞自噬水平的上調(diào)參與了運(yùn)動(dòng)性心肌肥大的形成，但其具體是通過何種作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)對運(yùn)動(dòng)性心肌肥大的調(diào)控，還有待通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步系統(tǒng)地進(jìn)行驗(yàn)證。

2 miRNA 介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)性心肌肥大形成

圖2 MicroRNA 的生物發(fā)生及其作用方式[14]Figure2 Biogenesis of MicroRNA and Its Mode of Action[14]

miRNA 是一類大小約為22 nt 的單鏈小分子RNA，是由具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的約70～90 個(gè)堿基大小的單鏈RNA 前體經(jīng)過Dicer 酶加工后生成，它們通過與靶基因3'- 端UTR 堿基完全或不完全互補(bǔ)的方式，影響mRNA 的存在時(shí)間或翻譯過程，從而發(fā)揮對基因表達(dá)的調(diào)控作用（圖2）[14]。miRNAs 在心肌細(xì)胞肥大、心臟發(fā)育、心肌間質(zhì)重塑和心肌功能變化等方面具有重要的調(diào)節(jié)作用[10,15]，其涉及的信號(hào)通路參與了心肌肥厚的發(fā)生，如MAPK、PI3K-AKT、JAK 等信號(hào)通路。miRNAs 一直以來被作為參與調(diào)節(jié)復(fù)雜的病理性心肌肥大的重要因素，而受到廣泛研究。關(guān)于miRNAs 在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的生理性心肌肥大中扮演的角色及作用，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道尚不多見。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，miRNAs 也參與調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)性心肌肥大。運(yùn)動(dòng)能夠調(diào)節(jié)心肌多個(gè)miRNAs 的表達(dá)，這為運(yùn)動(dòng)性心肌肥大相關(guān)機(jī)制的研究提供了新的視野。

miRNAs 與運(yùn)動(dòng)的關(guān)系已成為當(dāng)前運(yùn)動(dòng)科學(xué)相關(guān)研究領(lǐng)域的關(guān)注點(diǎn)。此前，多名學(xué)者已通過在體實(shí)驗(yàn)證實(shí)心臟、 骨骼肌以及循環(huán)中的miRNAs 變化參與了運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的機(jī)體適應(yīng)性[15-16]。近年來國內(nèi)外的研究表明，miRNAs 在運(yùn)動(dòng)性心肌肥大形成中也扮演了重要的角色，并通過調(diào)控其靶基因及相關(guān)信號(hào)通路對心肌肥大產(chǎn)生顯著的影響。有研究發(fā)現(xiàn)，在不同的游泳訓(xùn)練所誘導(dǎo)的左心室肥大 （Left Ventricular Hypertrophy，LVH） 動(dòng)物模型中，大鼠左心室miR-27a、miR-27b 均發(fā)生顯著上調(diào)，miR-143 呈現(xiàn)顯著下調(diào)[17]。該實(shí)驗(yàn)通過基因芯片技術(shù)對比了大鼠運(yùn)動(dòng)性心肌肥大模型和正常大鼠心肌細(xì)胞的miRNAs 后發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)性心肌肥大的心肌中miRNAs 存在顯著差異，研究表明，運(yùn)動(dòng)性心肌肥大模型組大鼠心肌miR-124 顯著 下 調(diào)，miR-21、miR-144 和miR-145 表 達(dá) 水 平 呈 顯著上調(diào)。進(jìn)一步的研究證實(shí)，上述差異表達(dá)的miRNAs（miR-124、miR-21、miR-144 和miR-145）可 能 分別通過靶向其下游靶基因PIK3α（miR-21）、PTEN（miR-144 和miR-21）和TSC2（miR-145）激 活PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)，從而介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)性心肌肥大的形成[18]；Palabiyik 等[19]也發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后心肌中miR-21 和miR-133 的表達(dá)改變是通過激活PI3K/AKT/mTOR 而發(fā)揮作用的。Qi 等[20]在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的左心室肥厚大鼠模型中使用高通量miRNA 芯片技術(shù)篩選了具有表達(dá)差異的miRNAs。結(jié)果顯示，在運(yùn)動(dòng)性誘導(dǎo)的生理性肥大心肌中，有216 個(gè)miRNAs 發(fā)生顯著變化（其中77個(gè)miRNAs 顯著上調(diào)，139 個(gè)miRNAs 顯著下調(diào)），并通過信號(hào)通路富集，發(fā)現(xiàn)MAPK、自噬等信號(hào)通路在運(yùn)動(dòng)性心肌肥大的形成和發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用。目前也有一些學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，先后驗(yàn)證了miRNAs 在運(yùn)動(dòng)性心肌肥大中的作用[21-25]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)血中的miRNA 表達(dá)水平與運(yùn)動(dòng)性心肌肥大密切相關(guān)，從事耐力項(xiàng)目的運(yùn)動(dòng)員在長期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后血液循環(huán)中miR-21 的表達(dá)顯著增加[26-28]。Mooren等[29]通過研究發(fā)現(xiàn)，馬拉松運(yùn)動(dòng)員在運(yùn)動(dòng)后即刻所測得的血液中，多個(gè)miRNAs（miR-1、miR-133、miR-206、miR-208b 和miR-499）表達(dá)水平均出現(xiàn)顯著上調(diào)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，miR-1 與左心室射血分?jǐn)?shù)（EF%）呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)，miR-133a 與室間隔的厚度呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)關(guān)系。以上結(jié)果提示，miR-1 和miR-133a 可能是運(yùn)動(dòng)性心肌肥大（即運(yùn)動(dòng)員心臟）發(fā)生的潛在生物學(xué)標(biāo)記。血液中miR-126 對維持血管完整度、促進(jìn)血管再生和增進(jìn)心臟健康等方面作用顯著。Schmitz 等[30]以30 名男運(yùn)動(dòng)員和31 名女運(yùn)動(dòng)員為研究對象，進(jìn)行4 周低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)和高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，檢測了運(yùn)動(dòng)員血液中miR-126 的表達(dá)水平，研究發(fā)現(xiàn)，這兩種運(yùn)動(dòng)方式對miRNA 的影響存在差異，參與低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的隊(duì)員血液中miR-126 的表達(dá)增加，而高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練未顯著影響運(yùn)動(dòng)員血液中的miR-126 表達(dá)水平。說明miRNA 的表達(dá)對運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度具有一定的敏感性。因此，循環(huán)miRNA 在運(yùn)動(dòng)性心肌肥大及增強(qiáng)心臟功能等方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。以上研究結(jié)果提示，在運(yùn)動(dòng)性心肌肥大發(fā)生、發(fā)展的過程中miRNAs 的表達(dá)水平變化具有重要的調(diào)控作用； 此外，miRNAs 還可作為運(yùn)動(dòng)性心肌肥大形成的生物學(xué)標(biāo)志物。但明晰miRNAs 在運(yùn)動(dòng)性心肌肥大形成中的具體作用及機(jī)制，仍需對其功能進(jìn)行研究驗(yàn)證。

3 miRNA-自噬軸在運(yùn)動(dòng)性心肌肥大發(fā)生中的作用

細(xì)胞自噬對細(xì)胞內(nèi)能量變化、 氧化應(yīng)激等信號(hào)較為敏感，對于維持內(nèi)環(huán)境平衡是不可或缺的。研究表明，自噬過程需要非常精準(zhǔn)的調(diào)控，miRNAs 在多個(gè)組織中對細(xì)胞自噬的調(diào)控起著關(guān)鍵作用[31-35]。miRNA 通過與目標(biāo)mRNA 的3'- 端UTR 互補(bǔ)匹配，使目標(biāo)mRNA 降解，繼而抑制蛋白翻譯[36-38]。研究發(fā)現(xiàn)，在自噬的誘導(dǎo)階段，哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)由ULK1 同系物Atg13 和ULK2 同系物Atg1 和Atg17 組成的ULK 復(fù)合體介導(dǎo)了自噬的誘導(dǎo)過程，而mTOR 激酶作為自噬的“門控開關(guān)”[39]，被認(rèn)為是調(diào)控自噬誘導(dǎo)發(fā)生階段的重要激酶。據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)道，miRNAs 實(shí)現(xiàn)對自噬的調(diào)控是通過作用于不同的自噬相關(guān)基因：如Beclin1 是miR-30a 的靶基因[40]，Atg5 是miR-181a 的 靶基因[41]，miR-204 可直接下調(diào)LC3B 的表達(dá)，抑制自噬的發(fā)生[42]。此外，還存在一些潛在的與自噬-溶酶體通路有關(guān)的功能性調(diào)節(jié)miRNAs，包括miR-130、miR-124、miR-204 和miR-142，LAMP1/2、v-SNARE 蛋白和囊泡相關(guān)膜蛋白7（Vesicle-Associated Membrane Protein 7，VSMP7） 等可能是這些miRNAs 的靶標(biāo)基因[43]。目前，在運(yùn)動(dòng)性心肌肥大中，已有學(xué)者通過在體實(shí)驗(yàn)證明了自噬信號(hào)途徑在運(yùn)動(dòng)性心肌肥大形成中的作用，并且在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中闡明了miR-204-5p、miR-497-3p 和miR-26b 分別通過靶向LC3B、Beclin1和ULK1 在運(yùn)動(dòng)性心肌肥大中發(fā)揮的作用[20]。由此可見，心肌細(xì)胞自噬參與了運(yùn)動(dòng)性心肌肥大的形成過程，其作用機(jī)制之一是通過miRNAs 對自噬相關(guān)基因的靶向調(diào)控作用實(shí)現(xiàn)。然而，關(guān)于miRNAs 之間是否還可能存在交互影響，通過協(xié)同作用進(jìn)一步在運(yùn)動(dòng)性心肌肥大中調(diào)控自噬水平，目前鮮有報(bào)道。

由此可見，在運(yùn)動(dòng)性心肌肥大中，細(xì)胞自噬和miRNAs 在不同的層面發(fā)揮重要的調(diào)控作用，且二者在調(diào)控運(yùn)動(dòng)性心肌肥大形成的過程中存在著內(nèi)在的聯(lián)系。長期以來，關(guān)于運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)心肌保護(hù)效應(yīng)、促進(jìn)心臟健康的生物學(xué)機(jī)制已開展了深入的研究。值得注意的是，在運(yùn)動(dòng)對心血管健康促進(jìn)效應(yīng)的眾多研究中，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度一直是備受關(guān)注的問題[44]。有學(xué)者提出運(yùn)動(dòng)對心臟的健康是把“雙刃劍”[45-46]。長期規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)能夠有效降低心血管疾病的發(fā)病率，減輕其癥狀，對其具有良好的預(yù)防和治療作用。在運(yùn)動(dòng)對心血管健康的相關(guān)研究中，已有新的研究數(shù)據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和不良心血管事件之間呈U 型關(guān)系，適度運(yùn)動(dòng)要顯著優(yōu)于不運(yùn)動(dòng)，但劇烈運(yùn)動(dòng)對一些人群反而可能起到副作用（圖3）[47-48]。英國體育運(yùn)動(dòng)科學(xué)協(xié)會(huì)（British Association of Sports and Exercise Science，BASES） 和美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部 （Department of Health and Human Services，DHHS）建議，健康成年人每周應(yīng)進(jìn)行150 min 的中等強(qiáng)度（相當(dāng)于3～6 METS）或75 min的大強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)鍛煉，而競技運(yùn)動(dòng)員每周要進(jìn)行超過20 h 的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（超過15 METS）。如此高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)需要在長時(shí)間內(nèi)，心輸出量持續(xù)增加5～7 倍。長期從事大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，運(yùn)動(dòng)員迷走神經(jīng)緊張度顯著增高，心臟沖動(dòng)的起源與傳導(dǎo)隨之發(fā)生一系列的生理改變[47]。但當(dāng)這些改變超出一定的范圍時(shí)，會(huì)導(dǎo)致心律失常（以陣發(fā)性心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯、干擾性房室脫節(jié)、期前收縮、游走性心律等為特征）、心肌纖維化及一些未能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)的潛在心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的出現(xiàn)[49-52]。已有相關(guān)研究表明，當(dāng)心律失常、心力衰竭等病理性現(xiàn)象出現(xiàn)時(shí)，心肌細(xì)胞自噬水平呈顯著增強(qiáng)的趨勢。這是因?yàn)樽允墒峭ㄟ^適應(yīng)性和非適應(yīng)性的調(diào)節(jié)在心血管的健康適應(yīng)中扮演著雙重角色。一方面，細(xì)胞自噬既是一種廣泛存在的正常生理過程，正常水平的自噬可以保護(hù)細(xì)胞免受環(huán)境刺激的影響，在保持正常心血管功能方面具有保護(hù)性機(jī)制作用；另一方面，其又是細(xì)胞對不良環(huán)境的一種防御機(jī)制，參與多種心臟疾病的病理發(fā)生、發(fā)展過程，自噬過度與自噬不足均會(huì)參與心臟相關(guān)疾病的形成，甚至推動(dòng)疾病的發(fā)展。Garcia等[53]和Chen 等[54]在術(shù)后房顫患者的右心房取樣發(fā)現(xiàn)自噬空泡的聚集和自噬標(biāo)志物L(fēng)C3 的表達(dá)減少，提示在術(shù)后房顫發(fā)生中心臟自噬水平下降，學(xué)者們認(rèn)為術(shù)前自噬的增強(qiáng)很可能是在為心律失常的心臟提供能量的適應(yīng)性保護(hù)，提示長期高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)員心律失常、自噬水平提高，正是心肌適應(yīng)性保護(hù)機(jī)制的體現(xiàn)。然而還有研究發(fā)現(xiàn)，適度的運(yùn)動(dòng)在緩解心律失常、 心力衰竭等病理性心臟疾病中能夠通過調(diào)控自噬水平而實(shí)現(xiàn)對病理性心臟的有效干預(yù)治療[8,55-56]。

圖3 運(yùn)動(dòng)促進(jìn)心臟健康的效應(yīng)[47]Figure3 Effect of Exercise on Heart Health[47]

綜上所述，運(yùn)動(dòng)作為一種外源性刺激，心肌自噬水平的持續(xù)增強(qiáng)，可在預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的生理性肥大向病理性肥大的轉(zhuǎn)變中起到警示作用。此外，運(yùn)動(dòng)通過調(diào)節(jié)心肌miRNAs 的表達(dá)，激活與心肌蛋白合成相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使心肌產(chǎn)生適應(yīng)性肥大，增強(qiáng)心功能。同時(shí)，miRNAs 還能夠通過靶向作用于自噬相關(guān)基因而調(diào)控運(yùn)動(dòng)性心肌肥大。但目前在運(yùn)動(dòng)心肌肥大模型中尚未有關(guān)于miRNAs 的協(xié)同作用對心肌細(xì)胞自噬的影響，以及更為系統(tǒng)的關(guān)于心肌細(xì)胞自噬和miRNAs 的相互調(diào)節(jié)作用的報(bào)道，還有待進(jìn)一步探究。總之，闡明心肌細(xì)胞自噬和miRNAs 的相互關(guān)系，及其在運(yùn)動(dòng)性心肌肥大中所具有的獨(dú)特作用，可為進(jìn)一步補(bǔ)充和完善運(yùn)動(dòng)性心肌肥大中自噬基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，以及完善運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)心肌肥大的分子調(diào)控理論提供依據(jù)。

4 研究展望

心肌細(xì)胞在受到工作負(fù)荷刺激后，其信號(hào)會(huì)翻譯為促進(jìn)細(xì)胞生長的電信號(hào)和（或）生化信號(hào)。關(guān)于運(yùn)動(dòng)性心肌肥大發(fā)生分子機(jī)制的研究，還有待進(jìn)一步深入探討，為更加完善運(yùn)動(dòng)性心肌肥大的理論基礎(chǔ)提供依據(jù)。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，效應(yīng)器Yes 相關(guān)蛋白 （Yes Associated Protein，YAP）/ 具有PDZ 結(jié)合域的轉(zhuǎn)錄共刺激因子（Transcriptional Co-Activator with PDZ-Binding Motif，TAZ） 在促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要的作用[57]，并且其對心肌具有一定的保護(hù)效應(yīng)[58]。動(dòng)物研究已經(jīng)證明了YAP 活性的平衡在正常心臟形成中的意義，并且YAP 除了參與正常的心臟發(fā)育外，還能夠調(diào)控成年心肌細(xì)胞的增殖[59]。因此在運(yùn)動(dòng)性心肌肥大中YAP/TAZ 的作用與機(jī)制值得探究。