慢性阻塞性肺疾病危險因素的研究進展

張森　劉華

【摘要】 ?慢性阻塞性肺疾病簡稱慢阻肺，該病的特點是持續性呼吸道癥狀和氣流受限不完全可逆、進行性發展。慢阻肺作為一種能夠預防和治療的常見慢性病，在我國發病率與病死率很高且進展迅速。其病因可能是多種環境及個人因素互相作用的結果。本文回顧了其多元化的發病危險因素，旨在提高社會人群對慢阻肺相關知識尤其是對其危險因素的認識，以及針對不同的發病危險因素做出不同的個體化干預措施與相應的治療，為早期預防、早期診治提供重要線索。

【關鍵詞】 ?慢性阻塞性肺疾病 ;危險因素;預防;診治

慢性阻塞性肺疾病簡稱慢阻肺，該病的特點是持續性呼吸道癥狀和氣流受限不完全可逆、進行性發展。慢阻肺作為一種能夠預防和治療的常見慢性病，其病因可能是多種環境及個人因素互相作用的結果。作為一種發病率及病死率很高的慢性病，通過探索其多元化的發病危險因素，可為早期預防、早期診治提供重要線索。所以慢阻肺危險因素的研究也是臨床研究的重點。

研究顯示，在已明確診斷為慢阻肺的患者中現在或曾經吸煙的占90%左右。煙草中含有多種有害化學物質，這些化學物質有焦油、尼古丁等。該類物質可損傷氣道上皮細胞和纖毛運動。氣道上皮細胞和纖毛運動的損傷促使支氣管黏液腺和杯狀細胞增生肥大，增生肥大的支氣管黏液腺和杯狀細胞使粘液分泌增多，增多的粘液使氣道自凈能力下降并刺激副交感神經，副交感神經興奮使氣道平滑肌收縮，阻力增加，導致進行性氣流受限。氣道平滑肌收縮也使氧自由基增多，介導氧化應激，誘導中性粒細胞釋放大量彈性蛋白酶，破壞肺彈力纖維，誘發肺氣腫形成。二手煙暴露也會引起慢阻肺發病，相關研究顯示被動吸煙者吸入煙草燃燒后的某些化學毒性物質濃度更高，對肺組織的損傷更大。所以醫療工作者應該積極宣教主動吸煙者戒煙，被動吸煙者遠離二手煙。

研究發現，生物燃料燃燒也會增加慢阻肺的發病率與病死率。由于生物燃料燃燒時釋放甲醛、SO2、CO等大量空氣污染物，特別是含硫化合物，吸入體內后導致氣道炎癥、氣道損傷和持續非特異性的氣道高反應性形成。據統計，目前全世界仍有大約50%的人群使用生物燃料作為主要的能量來源，暴露于生物燃料將使慢阻肺患病風險增加2.3倍，與香煙風險相當。在中國生物燃料與香煙導致的慢阻肺死亡率相近。深入研究生物燃料的潛在病理毒理機制，采取相應的措施改善生物燃料使用現狀，降低個人暴露，對于早期預防慢阻肺至關重要。

流行病學的相關證據顯示，室外空氣污染會增加慢阻肺的發病率。一項中國的橫斷面研究顯示，廣東省4個城市中隨機抽取的7個區域，慢阻肺的患病率及大氣PM濃度因采樣地區的不同，大氣PM濃度不同，慢阻肺的患病率也不同，但從中可以發現二者之間相互關聯。該研究顯示較高大氣PM濃度地區的慢阻肺患病率高。也有研究顯示穩定期慢阻肺的急性加重與大氣PM2.5濃度升高相關。因此改善室外空氣污染可以有效降低慢阻肺的患病率。

研究顯示，長期吸入工作場所存在的無機粉塵與有機粉塵等均可導致包括慢阻肺在內的呼吸系統相關疾病的發生。中國的一項橫斷面研究顯示，在我國抽取7個省的40歲以上的城鄉居民，統計這些城鄉居民的職業粉塵暴露和慢阻肺的患病情況，發現職業粉塵暴露可導致慢阻肺發病，慢阻肺的患病率與職業粉塵暴露時間增加呈正相關。一項關于職業暴露與慢性阻塞性肺病關系的國際數據分析表明，職業暴露減少可使慢阻肺的患病率下降。現已有很多研究證明慢阻肺的發病與職業暴露有關，但是通過對未吸煙慢阻肺患者職業患病率進行研究發現，在某些職業中慢阻肺患病率升高可能還伴有其他相關危險因素的參與，即多種因素共同作用導致慢阻肺發生。故職業粉塵暴露伴或不伴其他危險因素參與都會增加慢阻肺的患病率，減少職業粉塵的暴露對可以有效的預防慢阻肺。

呼吸道感染不僅容易引起慢阻肺，而且慢性感染可使穩定期慢阻肺急性加重。病毒感染屬于其中的一種，病毒侵入呼吸道使氣道損傷，有利于細菌感染，引發慢性炎癥，破壞肺實質，加重慢阻肺。此外還有細菌感染，主要于病毒感染之后侵入呼吸道，釋放毒素，引發慢性炎癥使支氣管管腔狹窄，形成不完全阻塞，發展為慢阻肺。故健康者與慢阻肺患者都應盡量避免病毒與細菌感染，從而減少慢阻肺及急性加重的發生。

哮喘受遺傳因素和環境因素的雙重影響，使氣道產生慢性炎癥和高反應性，進而發生氣流受限以及更為嚴重的氣道重塑，逐漸發展為慢阻肺。對于哮喘患者，其肺功能在成年早期就已下降。一項前瞻性研究顯示，在發展為慢阻肺之前，兒童期有喘息癥狀和（或）患有重癥哮喘的人后期更易進展為慢阻肺。故具有嚴重哮喘的兒童其罹患慢阻肺的風險也在增加。

性別因素在慢阻肺的發生、發展中也起著重要作用。目前女性慢阻肺的發病率也在升高。吸煙的女性年度肺功能下降速度顯著高于男性，說明香煙對女性肺功能損害更大，故更易罹患慢阻肺。沒有暴露于香煙的女性，較男性更易暴露于生物燃料，所以患病的比例也在升高。

在某種程度上，慢阻肺是一種老年化疾病，伴隨著年齡的增長，機體衰老，肺功能逐漸下降。年齡的增加與暴露于危險因素的時間亦緊密相關。年齡越大，暴露累積量越大，越容易患上慢阻肺。相關研究證明，年齡與慢阻肺發病率呈正相關，年齡越大，發病率越高。

肺的生長發育與多種因素相關，如在孕期和童年期肺的生長發育受到影響，則在成年期更容易患慢阻肺。現已有研究證明懷孕女性妊娠期暴露于香煙煙霧會導致胎兒支氣管、肺發育不良或呼吸功能受損，成年期后肺功能降低。甚至有研究顯示，雖然任何時候的香煙煙霧暴露均可影響肺功能，但懷孕女性在妊娠期暴露于香煙煙霧對胎兒肺功能的影響比出生后暴露于香煙煙霧的影響更為明顯。近年來也有研究提出低出生體重由于氣道發育不良可導致氣流受限，肺功能下降，增加慢阻肺的患病率。所以早期因煙霧、肺部感染等相關因素導致的肺發育不良在成年后更易發生肺功能減退及進展為慢阻肺。

近幾年，很多研究者提出HIV感染也會增加慢阻肺發病風險。更多隊列研究、橫斷面研究及病例對照研究均提示 HIV感染與慢阻肺有關。一項對HIV感染患者的慢阻肺患病率的薈萃分析納入了來自WHO全球區域的30項研究，結果顯示：校正相關混雜因素后，HIV陽性患者慢阻肺患病率仍明顯高于HIV陰性對照者，且患病率與收入水平的增加和可檢測的HIV載量的參與者比例呈正相關。但是要說明的是，這種關聯不能完全用HIV相關肺部感染解釋。也有研究提示，在排除有結核病或肺孢子菌感染病史的受試者后，HIV感染仍與FEV1/FVC呈負相關。目前二者之間的機制尚不清楚，HIV醫療工作者和相關研究人員也將更多的關注HIV感染者慢阻肺的診斷和治療，在抗HIV治療的同時預防慢阻肺，規范化治療慢阻肺。

全基因組關聯研究針對肺氣腫的基因分析表明基因多態性與慢阻肺的發病相關。在蛋白酶-抗蛋白酶體系，包括絲氨酸蛋白酶抑制劑、基質金屬蛋白酶基因多態性等;在氧化應激體系，包括谷胱甘肽S-轉移酶、微粒體環氧化物酶、血紅素加氧酶-1和超氧化物歧化酶等基因多態性;以及炎癥相關基因多態性，如維生素 D 結合蛋白、白介素TGF-β1和 腫瘤壞死因子TNF-α等都與慢阻肺易感性明顯相關。抗胰蛋白酶AAT由絲氨酸蛋白酶抑制劑（SerpinA1）基因編碼，能夠保護肺泡免受中性粒細胞蛋白酶酶解破壞。抗胰蛋白酶（AAT）缺陷人群多由于蛋白酶-抗蛋白酶失衡，中性粒細胞蛋白酶釋放引起慢性粘液高分泌狀態，并破壞肺實質而自發性進展為肺氣腫和慢阻肺[14]。當然遺傳基因多態性須要進一步擴充人群進行研究及驗證。

貧窮和較低的社會經濟地位也是慢阻肺發病的一項獨立的危險因素。因為個人收入及社會經濟地位的高低和人們的生活質量及醫療保健水平密切相關。Townend等收集并比較了阻塞性肺病負擔研究中12個不同地區的經濟狀況和氣流阻塞患病率，該研究應用基于家庭資產的財富分數評估貧困，結果顯示即使在對其他相關混雜因素進行調整之后，財富分數與FEV1/FVC仍呈正相關，這從個人和社區層面證實了貧窮與氣流阻塞的關系。此外，在中國開展的流行病學顯示，收入水平的高低與慢阻肺患病的危險性高低呈負相關。雖然目前貧窮和較低的社會經濟地位與慢阻肺二者之間的機制尚不清楚，但是與貧窮和較低的社會經濟地位相關的因素，如環境擁擠、空氣污染、免疫功能不全及營養不良等在一定程度上可能和慢阻肺的發生有關。

隨著慢阻肺的患病率和病死率的增加，社會人群逐漸重視慢阻肺，但是由于地區文化水平差異及醫療條件不足等多種因素的影響，人們對慢阻肺的認識還是不足，對于早期如何預防、診斷以及治療的關注不足，所以醫療工作者應提高社會人群對慢阻肺相關知識，尤其是危險因素的認識，要讓社會人群充分認識慢阻肺的危害性，改變與慢阻肺相關的不良習慣，醫務工作者應前移干預的位點，改變診療模式，把以治療為中心轉化為以健康為中心。因此，探索不同的危險因素與慢阻肺發生發展的量效關系，相應氣道炎癥的特點與臨床表型以及針對性的防控措施是未來的重要研究方向。

1. VOGELMEIER F C，CRINER J G，MARTINEZ J F，et al. Global strategy for the diagnosis， management and prevention of chronic obstructive lung disease 2017 report[J]. Respirology， 2017， 22（3）： 575-601.

2. 王西鳳，邢華.吸煙對老年COPD患者肺功能和氣道炎性反應的影響[J].疑難病雜志，2013，12（2）：96-98.

3. Kurmi ，Dunster，Ayres，et al. Oxidative potential of smoke from burning wood and mixed biomass fuels[J]. Free Radical Research， 2013， 47（10） ： 829-835.

4. 胡文，蔣永亮.2019年全球慢性阻塞性肺病倡議報告中的中國文獻[J].中國實用內科雜志，2019，39（10）：918-922.

5. Sundeep Salvi. Tobacco Smoking and Environmental Risk Factors for Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J]. Clinics in Chest Medicine， 2014， 35（1） ： 17-27.

6. ?Ki Moon Bang， Girija Syamlal，?Jacek M. Mazurek，?et al. Chronic Obstructive Pulmonary Disease Prevalence Among Nonsmokers by Occupation in the United States[J]. Journal of Occupational and Environmental Medicine， 2013， 55（9） ： 1021-1026.

7. 朱健峰.COPD患者肺功能易感性與感染嚴重程度的相關性研究[J].中華醫院感染學雜志，2013，23（6）：1253-1255.

8. Andrew Tai，Haily Tran，Mary Roberts，et al. The association between childhood asthma and adult chronic obstructive pulmonary disease[J]. Thorax， 2014， 69（9）.

9. Hardin Megan，?Foreman Marilyn，?Dransfield Mark T，?et al. Sex-specific features of emphysema among current and former smokers with COPD[J]. The European respiratory journal， 2016， 47（1） ： 104-12.

10. WANG chen，XU Jianying，YANG lan，et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China （the China Pulmonary Health [cph] study）： a national cross-sectional study[J]. Lancet， 2018， 391： 1706-1717.

11. SKRIPAK J M. Persistent effects of maternal smoking during pregnancy on lung function and asthma in adolescents[J]. Pediatrics， 2014： 146.

12. Jean Joel Bigna，Angeladine Malaha Kenne，Serra Lem Asangbeh，et al. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in the global population with hiv： a systematic review and meta-analysis[J]. The Lancet Global Health， 2018， 6（2）： 193-202.

13. Alain Makinson，Maurice Hayot，Sabrina Eymard-Duvernay，et al. Hiv is associated with airway obstruction： a matched controlled study[J]. AIDS， 2017.

14. 秦莉，羅光華.1抗胰蛋白酶缺乏癥的研究進展[J].?國際檢驗醫學雜志. 2013. （9）：1111-1114.

15. 查震球， 安徽省慢性阻塞性肺疾病流行現狀及其危險因素研究[D].合肥：安徽醫科大學，2019.

16. 柳濤， 楊汀， 王辰.重視慢性阻塞性肺疾病的預防與早期診斷[J].?協和醫學雜志. 2019. （1）： 19-22.