間苯三酚治療膽絞痛臨床療效與安全性分析

齊有濤，敬長春，白玉煥 (聊城市第二人民醫院消化內科，山東 聊城 252600)

膽絞痛是慢性膽囊炎常見的癥狀,發生率約為84%,其中，結石性膽囊炎占所有慢性膽囊炎的90%～95%[1]。大多數膽囊結石可自發性通過膽管排出而不需要手術治療[2]。我國共識提出對于膽囊炎的治療,首先要解痙止痛,控制癥狀[3]。臨床上,常用山莨菪堿、阿托品等抗膽堿藥物解除平滑肌痙攣,療效雖確切,但不良反應較多[4]。近幾年來,有學者開始嘗試應用間苯三酚治療膽絞痛并取得了較好的效果。本研究就間苯三酚治療膽絞痛臨床效果公開發表的文獻進行薈萃分析,以期指導臨床應用。

1 資料與方法

1.1文獻檢索：計算機檢索Pubmed、EMBase、Cochrane圖書館、中國知網、萬方和維普數據庫。檢索詞包括:間苯三酚,膽絞痛,膽囊炎,膽囊結石,phloroglucinol,biliary colic,cholecystitis,gallstone。檢索時間為建庫至2018年5月。

1.2文獻篩選標準

1.2.1納入標準:①研究對象:經B超或CT診斷為膽囊結石、膽囊炎致膽絞痛患者,年齡性別不限;②研究類型:隨機對照研究;③干預措施:試驗組采用間苯三酚,對照組采用抗膽堿藥物:山莨菪堿、阿托品。

1.2.2排除標準:①重復發表文獻;②數據無法利用的文獻;③動物實驗研究、綜述及講座;④其他原因引起的腹痛。

1.3效果判定指標:治療有效率和藥物不良反應發生率。

1.4文獻篩選和質量評估：由2名研究者分別采用統一量表(文獻資料提取表和質量評價表)單獨規范記錄。質量評價參照Cochrane Handbook 5.1.0手冊[5]進行:①隨機方法是否正確;②是否進行分配隱藏;③是否采用盲法;④有無描述失訪或退出;⑤如有失訪或退出時,是否采用意向性治療(intention-to-treat,ITT分析)。所有質量評價標準均滿足,低度風險偏倚;一個或多個質量評價標準僅部分滿足(或不清楚),中度風險偏倚;一個或多個質量評價標準都不滿足,高度風險偏倚。完成后交叉核對,如有分歧,通過討論解決。

1.5統計學分析：采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2進行數據分析。二分類變量采用比值比(odds ratio,OR)及其95%可信區間(credibility interval,CI)為效應值。統計學異質性采用χ2檢驗。若各研究結果間無統計學異質性(P>0.1,I2<50%),則采用固定效應模型合并分析;反之,則采用隨機效應模型合并分析,采用漏斗圖法分析發表偏倚,并進行敏感性分析。

2 結果

2.1檢索結果:共檢索到230篇文獻，初檢出文獻46篇,經逐層篩選后,最終納入7個隨機對照試驗[6-12]。見圖1。7篇均為國內發表的中文文獻,納入文獻特征見表1。

圖1 文獻納入流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.2納入研究的質量評價:共納入7篇文獻,共包括1 290例患者(試驗組696例,對照組594例)。見表1。其中三項研究[9-11]對分組方式進行了說明,其余4篇均在文中提及“隨機”但未進行詳細描述;所有研究均描述了研究對象的基線具有可比性,均未提及盲法、分配隱藏及ITT的情況。質量評級均為高度風險偏倚。

2.3治療有效率的比較：納入全部7項研究,共1 290例。異質性檢驗結果顯示各研究結果之間有統計學異質性(I2= 61%,P=0.02),故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示:間苯三酚治療膽絞痛要優于抗膽堿藥物組(87.4% vs 71.5%),差異有統計學意義[OR=2.64,95%CI(1.63,4.27),P<0.01]。見圖2。

圖2 兩組治療有效率比較的Meta分析森林圖

2.4藥物不良反應發生率的比較:納入全部7項研究,共1 290例。異質性檢驗結果顯示各研究結果之間有統計學異質性(I2=92%,P=0.02),故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示:間苯三酚出現藥物不良反應率低于抗膽堿藥物組(4.0% vs 73.4%),差異有統計學意義[OR=0.02,95%CI(0.00,0.08),P<0.01]。見圖3。

圖3 兩組不良反應發生率比較的Meta分析森林圖

2.5發表偏倚和敏感性分析:采用Cochrane圖書館推薦的倒漏斗圖識別發表偏倚,對納入研究藥物治療有效率進行發表偏倚研究,漏斗圖顯示對稱性較好,提示發表偏倚小。見圖4。剔除文獻9進行敏感性分析,前后兩次結論一致,表明分析結果穩定。

圖4 治療有效率漏斗圖

3 討論

我國是慢性膽囊炎、膽囊結石高發地區,約2億的膽囊炎、膽囊結石患者,患病率高達16.09%。慢性膽囊炎急性發作時,患者常表現出急性膽絞痛,持續數小時方可緩解。因此,對于有癥狀的慢性膽囊炎、膽囊結石，治療目標為控制癥狀,消除炎性反應,預防復發,防治并發癥[3]。臨床常使用抗膽堿藥山莨菪堿、阿托品作為解痙止痛劑?？鼓憠A藥物常伴有口干、視物模糊、便秘、排尿困難、心功能改變等一系列抗膽堿樣副作用,較大的限制了中老年患者的臨床應用[4-13]。

間苯三酚(1,3,5-三羥基苯,分子式C6H6O3,相對分子質量126)能直接作用消化道平滑肌，是一種親肌性非阿托品非罌粟堿類非特異性解痙藥[14-15]。Kang KA等研究[16]發現,間苯三酚能夠通過增強細胞過氧化氫酶活性和調節ERK信號通路而保護V79-4細胞免受氧化損傷。Kim MM等研究[17]發現,間苯三酚可能具有潛在的抗炎能力。我國學者研究發現,間苯三酚能夠解除膽道梗阻,降低ERCP術后血清膽紅素及腫瘤壞死因子α水平,降低ERCP術后并發癥發生率[18]。然而,該藥物的藥效學尚不為人所知,其作用機制很可能是直接抑制平滑肌細胞電壓依賴性鈣通道,或是間接調節前列腺素或一氧化氮的釋放[19]。

自十九世紀問世以來,間苯三酚就作為一種治療多種疾病的藥物在歐美地區被廣泛研究應用于婦產科、泌尿科、胃腸科等領域。法國國家藥品安全管理局報告顯示,間苯三酚在2013年藥品銷量總榜上排名第九位,在2016年銷售額高達900多萬歐元[19]。

本研究評價了間苯三酚治療膽絞痛的臨床療效與安全性。研究結果顯示間苯三酚的效果(87.4% vs 71.5%)及不良反應發生率(4.0% vs 73.4%)均優于抗膽堿藥物,差異均有統計學意義(P<0.05)。間苯三酚治療膽絞痛安全有效,值得臨床推廣。但本文具有一定的局限性。首先,納入的研究均為中文,由于我國是膽囊炎高發地區,較多研究發表在中文期刊上,存在發表偏倚的可能。其次,雖均以間苯三酚為試驗組,但在用法用量、觀察時間等存在一定的差異,可能會使本次分析的結果受到一定程度的影響。

綜上所述,本次薈萃分析結果顯示間苯三酚治療膽絞痛安全有效。但由于納入研究質量評價風險偏倚較高,尚需要設計良好、多中心、大規模臨床隨機對照研究來驗證。