利伐沙班用于非瓣膜性房顫患者抗凝治療的安全性評價

哈麗米乃·地力木拉提，劉克堅，邱 強 (.石河子大學醫學院，新疆 石河子 83000；.石河子大學醫學院 第一附屬醫院，新疆 石河子 83000)

非瓣膜病心房顫動，是心房快而無序的搏動，與心室無關。現在認為它是由多重交錯的波狀折返型電活動產生。此種不穩定的電活動可使心房的顫動達350次/min以上。根據國外 RE-LY、ROCKET-AF 等大型臨床研究結果及目前國內相關試驗可知利伐沙班療效較肯定[1]。房顫患者在用藥前評估卒中及出血評分，其出血風險會隨著卒中風險增高而增高，臨床上主要以卒中風險來評估是否抗凝治療[2]。但許多患者因牙齦出血、皮下出血等小出血而停止用藥。為避免不必要的停藥而增加卒中風險，評估出血風險也同樣重要。本研究前瞻性觀察利伐沙班抗凝治療的非瓣膜性房顫患者1年的卒中、出血等不良事件發生率，采用新推薦的ABC[3]出血評分內的指標預測其與出血事件的相關性，并監測抗凝指標。為利伐沙班抗凝治療提供臨床依據。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料： 本研究經我院倫理委員會批準同意，選取于我院診斷為非瓣膜性房顫患者132例作為研究對象。年齡35～94歲，平均(70.51±11.28)歲；BMI指數17.58～39.64，平均(25.74±3.60)；CHA2DS2-VASc評分0～7分，平均(2.98±1.77)分；HAS-BLED評分0～5分，平均(2.36±1.17)分；合并高血壓81例，合并糖尿病29例，既往合并深靜脈栓塞或肺栓塞病史6例，既往合并出血病史25例，既往合并心力衰竭病史18例，既往合并動脈斑塊或硬化病史27例。由專業的心血管內科醫師全面評估并按指南推薦，其中68例患者服用利伐沙班15 mg/d，64例患者服用20 mg/d。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。研究內容獲得患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2納入、排除與退出標準:納入標準：①符合ESC房顫指南對房顫的診斷要求，即房顫發作時有明顯的心悸伴或不伴有胸悶、頭暈等癥狀，有心電圖或動態心電圖客觀資料證實； ②房顫血栓危險度評分(CHADS2)屬于高危，無抗凝禁忌證；③至少服用利伐沙班 3 個月；④簽署服用利伐沙班知情同意書，自愿服用。 排除標準：①排除甲狀腺功能亢進、電解質紊亂等可繼發房顫的全身性疾病；②排除除顫禁忌證，如明顯低血壓、房室傳導阻滯、病態竇房結綜合征。 ③出血性疾病或血小板減少； 近期有消化系統或泌尿系統出血；出血性腦卒中史或近期新發的缺血性腦卒中；近期外傷、手術史；嚴重疾病:如惡性腫瘤、嚴重肝腎疾病等；對利伐沙班藥物成分過敏者。退出標準：①試驗期間違反方案；②發生不能耐受的不良事件或者意外事件，導致治療中斷；③研究者認為不適于繼續參加試驗的患者。

1.3方法:服藥前收集患者一般信息，完善血常規、大生化、血凝分析、心電圖、心臟彩超等相關檢查。根據入組前腎功檢查計算出肌酐清除率(Creatinine clearance，Ccr)。由我院心血管內科醫師，經全面評估，根據指南推薦分別給予利伐沙班15 mg或20 mg，1片/d口服，藥物由拜耳制藥股份有限公司生產。服藥后分別于3個月、6個月、9個月、12個月定期復查，并回收服藥后的空藥盒及鋁片，并依次詢問服藥后的情況，12個月后結束。

1.4觀察指標:①服藥后每3個月復查血常規、大生化、胱抑素C、凝血指標；②栓塞事件：短暫性腦缺血發作(Transient ischemic attack，TIA)、缺血性腦卒中及非中樞神經系統栓塞；③出血事件：大出血(如腦出血、消化道出血等)和輕度出血(如皮膚黏膜瘀斑及斑點、牙齦或鼻腔出血、咯血、黑便、尿血等)。

2 結果

2.1栓塞事件、出血事件:出現2例栓塞事件，1例為心房血栓，1為心肌梗死；無TIA或腦卒中、肺栓塞、下肢靜脈栓塞。22例小出血事件(同一患者同時合并兩種小出血事件者按1例計數)。鼻出血4例，牙齦出血9例，皮下出血3例，咯血2例，消化道出血3例，眼底出血1例，泌尿系出血3例。栓塞事件占所有患者的1.52%，出血事件占所有患者的16.67%。

2.2出血組與正常組六項凝血指標比較:對出血事件發生時患者的血凝指標進行統計分析得PT、APTT、TT、PR差異有統計學意義(P<0.05)，余項無統計學意義。見表1。

表1 出血患者與正常血凝指標比較

2.3六項凝血指標對出血事件的預測能力比較：ROC 曲線分析結果顯示PT對出血事件的預測能力在四項指標中最高，曲線下面積為 0.97(95%CI：0.000,1.000，P<0.05)。APTT 、TT和PR沒有預測出血的能力，曲線下面積分別為0.71(95%CI：0.000,1.000，P>0.05)、0.70(95%CI：0.55,0.85，P>0.05)、0.64(95%CI：0.48,0.79，P>0.05)。見圖1。

注：藍、綠、灰、紫線分別代表PT 增長率、APTT 增長率、PR增長率、TT 增長率。PT：凝血酶原時間 APTT：活化部分凝血活酶時間 PR：凝血酶原比率 TT：血漿凝血酶時間

2.4不同劑量利伐沙班與出血事件的相關性: 132例入組患者中，口服15 mg利伐沙班患者共68例，其中6例發生小出血事件；口服20 mg利伐沙班患者共64例，其中16例發生小出血事件；差異有統計學意義(χ2=6.212，P=0.013) ，說明20 mg利伐沙班小出血事件發生率>15 mg利伐沙班。見表2。

表2 兩種劑量利伐沙班出血事件發生率比較

2.5年齡、生物標志物(Tn T，胱抑素-C，血紅蛋白)及出血史對出血事件預測能力比較：Ziad Hijazi等利用ARISTOTLE試驗的大規模隊列建立了新型房顫卒中及出血評分-ABC評分，ABC出血風險評分包括年齡、生物標志物(Tn T，GDF-15，血紅蛋白)及出血史(可用紅細胞壓積代替血紅蛋白，用胱抑素C代替GDF-1[4])。

故針對出血患者，行ABC出血風險評估(我院常規生化檢測中無GDF-15，故以胱抑素-C替換)。出血史使用χ2檢驗計算得，差異有統計學意義(χ2=12.317，P<0.001)。胱抑素C、血紅蛋白差異有統計學意義(P<0.05)，余項無統計學意義，見表3。

表3 出血組與非出血組在年齡、生物標志物(Tn T，胱抑素-C，血紅蛋白)比較

注：黑、綠、灰、紫、黃線分別代表年齡增長率、血紅蛋白增長率、肌鈣蛋白T增長率、胱抑素-C增長率、出血史增長率

2.6年齡、生物標志物(Tn T，胱抑素C，血紅蛋白)及出血史對出血的預測能力：從ROC曲線可知，胱抑素-C對出血的預測值最高，曲線下面積為 (0.73，95%CI:0.61,0.84，P<0.05)。出血史次之，曲線下面積為0.66(95%CI:0.54,0.79，P<0.05)，血紅蛋白曲線下面積為0.45(95%CI:0.21,0.49，P<0.05)。年齡和肌鈣蛋白T則沒有預測出血的能力，曲線下面積分別為0.62(95%CI:0.51,0.73，P=0.05)，0.40(95%CI:0.28,0.52，P<0.05)。見圖2。

3 討論

心房顫動(AF)是最常見的心律失常之一，其發病時心房壁出現不規則運動，導致血流異常和內皮細胞損傷，內膜下組織暴露并釋放組織因子 (TF) 與Ⅶ或Ⅶa形成復合物，激活凝血因子Ⅹ和Ⅸ，使得凝血活性顯著增高，血液處于高凝狀態，極易發生心房血栓，脫落導致缺血性腦梗塞[5]。而抗凝治療是預防栓塞的基礎。在臨床上中高危卒中風險的非瓣膜性房顫患者長期應用華法林可降低血栓栓塞性并發癥的發生率；但需監測血凝，具有出血風險高、影響因素多、個體差異大等缺點，因患者依從性差導致臨床應用受到限制[6]。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，無需常規監測血凝、無需頻繁更換藥物劑量、服用方便、個體差異小。經過大規模ROCKET AF試驗，利伐沙班的安全性與有效性得到初步證實。有試驗證實利伐沙班抗凝有效性與華法林相當，同時可顯著降低顱內及致命性出血風險，消化道出血相對較多[7-8]。

本研究納入132例非瓣膜性房顫患者，出現1例心肌梗死，1例左心房血栓，無致命性大出血事件，但輕微出血事件有22例，占16.67%，其中牙齦出血者最多，鼻出血次之，皮下出血、消化道及泌尿系出血相當。兩種劑量利伐沙班出血事件發生率差異有統計學意義(P<0.05)，服20 mg利伐沙班患者出血事件發生率較15 mg高。雖為輕微出血事件，但因肉眼可見，導致患者焦慮。經醫生積極交流、平復焦慮，調整用藥后均可停止出血。雖然在入組時已全面評估患者全身情況，根據推薦予以不同劑量的利伐沙班，但是20 mg/15 mg利伐沙班出血事件發生率有差異，故在推薦藥物劑量時很可能存在對其與出血相關因素考慮不周全的情況，或因患者多數為老年患者可能存在依從性差，有漏服、重復服藥等情況。

利伐沙班作為新型口服抗凝劑，其選擇性抑制Xa因子。Xa因子是內源性和外源性凝血途徑共同通路的起始，能將凝血酶原轉化為凝血酶，最終導致纖維蛋白凝塊的形成，其能高度選擇性、競爭性地與xa因子的活性位點結合，抑制游離和結合的Xa因子以及凝血酶原活性，從而抑制凝血酶的產生和血栓形成[9]。利伐沙班對生理性止血方面的影響很小，因為利伐沙班與Xa因子結合后抑制了凝血酶的產生，但不能影響已有的凝血酶發揮作用。就目前在臨床中沒有一明確、方便的指標可以監測利伐沙班的抗凝效果，不能很好地評估患者出血及栓塞風險。故在本試驗中，檢測并收集患者出血時的血凝六項指標。統計分析得PT、APTT、TT較正常人明顯延長，三者中 PT 對出血的預測能力最高。因此非瓣膜性房顫患者口服利伐沙班時監測PT值有臨床意義。

目前，HAS-BLED評分是房顫患者出血風險評估的主要方法[10-11]。近期研究發現，一些表示腎功能、炎性反應、心功能等生物標志物在房顫患者卒中及出血評估中發揮顯著作用[12-16]。 Hijazi等研究發現Tn T不僅與房顫腦卒中發生獨立相關，它的升高同時會使出血風險提高1.9倍。血紅蛋白降低與房顫患者出血密切相關，ATRIA出血評分與ORBIT評分將貧血和血紅蛋白降低作為預測房顫患者出血發生風險的預測因子[12]。由Hijazi等人在一項新研究推導出基于生物標志物的評分-ABC評分[3,17]。ABC出血評分包括患者年齡、生物標志物(血紅蛋白、生長分化因子-15、高敏肌鈣蛋白)、出血史。它是由大規模的隊列研究 ARISTOTLE試驗推導出，評估能力經過RE-LY 隊列研究的驗證，其與常用的HAS-BLED評分、ORBIT[18]評分進行對比，顯示較高的準確性和一致性，表現出更高的評估能力，但我國針對ABC評分相關研究甚少，沒有有關ABC出血相關研究。本研究針對ABC出血評分中的年齡、生物標志物(血紅蛋白、胱抑素-C替代生長分化因子-15、高敏肌鈣蛋白)、出血史，進行與出血事件的相關性分析。其中出血史及胱抑素-C與出血事件的相關性密切，血紅蛋白次之。已知利伐沙班2 h后～4 h內，血藥濃度可達到最大值，其半衰期年齡差異大，年輕人時間較短，約為5～9 h，而老年人將延長至11～13 h，不同性別之間的差異無明顯臨床意義[19-20]。但本研究得出年齡與出血事件無相關性。這可能與中西方人種、飲食習慣、作息時間等相關。本研究獲得的樣本量有限、觀察時間不夠長，故需要大樣本、長時間隨訪研究進一步論證上述結果。