石河子地區(qū)慢性乙型肝炎/肝硬化合并代謝綜合征患者的臨床特征

張鵬飛,朱慶峰,左維澤 (.石河子大學醫(yī)學院，新疆 石河子 83008；.石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院感染性疾病科，新疆 石河子 83008)

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是一個世界性的公共衛(wèi)生問題，全球慢性HBV感染者超過2.48億，其中15%～25%的患者最終將死于肝硬化或肝癌[1]。現(xiàn)階段，中國人群血清HBsAg陽性率約為7.03%，雖較前明顯降低，但仍處于中高流行水平[2]。隨著經(jīng)濟發(fā)展與城市化進程，我國普通人群的生產(chǎn)生活方式發(fā)生了巨大改變，最明顯的就是物質(zhì)生活的改善與體力勞動強度的降低，這直接導(dǎo)致我國肥胖人口大幅增加，高血壓、糖尿病、脂肪肝等代謝性疾病發(fā)病率逐年升高，臨床上將這種多種代謝異常發(fā)生在同一個體的臨床狀態(tài)命名為代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)。有文獻報告我國普通人口MS的患病率高達33.9%[3]，且仍呈上升趨勢。來自國內(nèi)外的研究均提示，合并MS是CHB患者抗病毒失敗或應(yīng)答不佳的重要原因[4-5]，那么，合并MS之后，CHB的病情出現(xiàn)了哪些改變，臨床醫(yī)師在護肝、抗病毒治療之外還需要施加哪些干預(yù)，要明確這些，需要首先了解合并代謝綜合征的慢性乙型肝炎/肝硬化患者的臨床特征。因此，筆者進行了上述研究，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：為避免環(huán)境、遺傳因素干擾，所有研究對象均為來自石河子地區(qū)的漢族慢性乙型肝炎患者，生活環(huán)境、飲食習慣基本一致，就診醫(yī)療機構(gòu)統(tǒng)一為石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，招募時間為2017年1月～2019年8月，只抓取患者就診時的體格檢查、血生化檢查、血常規(guī)檢查、肝臟影像檢查的數(shù)據(jù)，不對患者進行額外的采血及再治療干預(yù)，患者的護肝、抗病毒、代謝干預(yù)、隨訪均由感染科專科醫(yī)師負責。納入標準：石河子地區(qū)居民，男女不限，漢族，年齡18～70周歲，血清HBsAg陽性持續(xù)時間超過10年，代謝綜合征的診斷在慢性乙型肝炎確診之后。標準如下：①慢性乙型肝炎/肝硬化的診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[6];②代謝綜合征的診斷參照《中華醫(yī)學會糖尿病學分會關(guān)于代謝綜合征的建議》[7]：超重和(或)肥胖BMI≥25.0 kg/m2；血脂紊亂：三酰甘油≥1.7 mmol/L；或男性HDL-C<0.9 mmol/L，女性HDL-C<1.0 mmol/L；高血壓：血壓≥140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，或已經(jīng)確診為高血壓并治療者；高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖負荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L，或已經(jīng)確診為糖尿病并治療者，以上4條符合3條及以上即可診斷；③臨床資料完整。排除標準：①合并其他病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、代謝性肝病、肝細胞癌等肝臟疾病者；②合并甲狀腺相關(guān)疾病、風濕免疫疾病、血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤者；③就診前使用過護肝、降酶藥，包括草藥或中成藥，使用過干擾素、核苷類抗病毒藥物，使用過影響血細胞生成或釋放的藥物者；④臨床資料缺失者。

當轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素均正常時，LSM<6.0 kPa，排除進展性肝纖維化，LSM<9.0 kPa，排除肝硬化，LSM≥9.0 kPa，診斷進展性肝纖維化，LSM≥12.0 kPa，診斷進展性肝硬化；膽紅素正常未接受過抗病毒治療者，LSM<7.4 kPa，排除進展性肝纖維化，LSM≥9.4 kPa，診斷顯著肝纖維化，LSM<10.6 kPa，排除肝硬化，LSM≥12.4 kPa，診斷進展性肝纖維化，LSM≥17.5 kPa，診斷肝硬化。當CAP<238 dB/m時，排除脂肪肝，當238 dB/m≤CAP<259 dB/m時，診斷輕度脂肪肝，當259 dB/m≤CAP<292 dB/m時，診斷中度脂肪肝，當CAP≥292 dB/m時，診斷重度脂肪肝。因納入的研究對象均為肝功能異常患者，且絕大多數(shù)患者拒絕肝穿刺活檢，缺乏肝組織病理學依據(jù)，因此，肝損傷分級的判斷采用臨床標準：①輕度肝損傷：80 U/L

2 結(jié)果

2.1一般資料比較：兩組在年齡、性別構(gòu)成、肝損傷分級構(gòu)成方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1與圖1。

表1 兩組患者一般資料比較

圖1 兩組患者肝損傷分級統(tǒng)計分析

2.2兩組各項臨床指標對比：兩組患者血清ALT、AST、白蛋白、球蛋白、TBil等指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組BMI、高血壓患病率、FBG、γGGT、TC、TG、LDL、UA均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組患者血清HDL-C、HBV DNA載量低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者臨床指標對比

2.3兩組LSM、APRI、CAP、FIB-4比較：觀察組LSM、APRI的均值均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組患者CAP、FIB-4均值明顯高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見圖2。

2.4CHB合并MS患者多因素二元Logistics回歸分析結(jié)果：分析結(jié)果可證實高血壓、高BMI、高血糖、高三酰甘油是CHBMS的危險因素，高HDL-C是CHB合并MS的保護因素，回歸方程為Y=-14.426+2.678×高血壓+0.595×BMI+0.546×Glu+2.264×TG-5.228×HDL-C。(注：有高血壓病史賦值1，無高血壓病史賦值0；BMI、Glu、TG、HDL-C均為具體數(shù)值)。見表3。

圖2 兩組患者LSM、APRI、CAP、FIB-4統(tǒng)計分析

表3 CHB患者并發(fā)MS的多因素二元Logistics回歸分析

3 討論

臺灣學者研究表明，對照組患者中MS的發(fā)病率為29.7%，與普通人群無明顯差異[8]。但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，對照組合并MS的患者逐年增多，為對抗乙型肝炎病毒治療帶來新的挑戰(zhàn)，對對照組合并MS的患者群體要引起足夠的重視。

本研究顯示，觀察組患者的BMI、血糖、TG、TC、LDL、尿酸均明顯高于對照組患者，與此同時，血清HDL-C卻較后者明顯降低，這充分說明來院就診的這部分患者在積極治療慢性乙型肝炎的同時還應(yīng)當盡快糾正超重、糖脂代謝紊亂，也提醒臨床醫(yī)師應(yīng)加強代謝紊亂的醫(yī)療宣教，降低MS的發(fā)病率。觀察組患者的血清ALT、AST、TBil水平較對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而血清γGGT水平較后者明顯升高，提示MS與對照組患者炎性反應(yīng)程度的肝臟酶學指標無關(guān)，而與反應(yīng)代謝的酶學指標有關(guān)，這與多篇研究[9-10]結(jié)論一致。其主要原因可能與非酒精性脂肪肝(NAFLD)有關(guān)。目前普遍認為，NAFLD是MS在肝臟中的表現(xiàn)。而NAFLD主要發(fā)病原因是胰島素抵抗和遺傳易感相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，與MS的發(fā)病原因相似。目前認為NAFLD的形成機制主要為各種原因致三酰甘油升高，使得三酰甘油在肝細胞內(nèi)的沉積，促使肝細胞發(fā)生脂肪變性，這在絕大多數(shù)情況下是一個良性過程，并不會加重肝臟炎性反應(yīng)壞死程度。且目前廣泛認為NAFLD的嚴重程度主要與年齡>50歲、BMI>30 kg/m2、高血壓病、T2DM與MS等這些危險因素有關(guān)[11]，而本研究未進行納入比較。既往也有研究表明，對照組患者肝細胞脂肪變性與年齡、胰島素抵抗、2型糖尿病、BMI等宿主代謝紊亂因素有關(guān)，而與病毒學因素無關(guān)[8-9]。綜合來看，對照組患者發(fā)生MS和肝臟脂肪變的原因主要由代謝因素所致，且MS并不會導(dǎo)致肝臟炎性反應(yīng)程度的加重。

研究結(jié)果顯示，觀察組患者的血清HBV DNA載量低于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示合并MS的對照組患者體內(nèi)HBV病毒復(fù)制可能受到抑制，這一發(fā)現(xiàn)與多項研究[12-13]結(jié)論一致。原因可能是脂肪變性影響了HBV DNA在體內(nèi)的復(fù)制，但具體原因還待進一步證實。

分別計算分析兩組的APRI、FIB-4，結(jié)合LSM、CAP檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)觀察組患者中進展性肝纖維化患者更高，中重度的脂肪肝發(fā)病率更高，結(jié)合已有的文獻資料，證實MS促進對照組患者的肝臟脂肪變及肝纖維化進展[14-15]。在對照組患者中，MS與肝纖維化嚴重程度獨立相關(guān)。目前認為的發(fā)生機制是MS的高血糖和高胰島素血癥刺激肝星狀細胞活化，導(dǎo)致結(jié)締組織生長因子增加，細胞外基質(zhì)沉積，從而促進肝纖維化或者肝硬化的發(fā)生發(fā)展[16]。因此，對于對照組患者，除了進行抗病毒治療外，還應(yīng)積極調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，加強鍛煉，定期監(jiān)測血壓、血脂、血糖；對已經(jīng)合并MS及其組分的患者也要積極進行控制干預(yù)，這對延緩肝纖維化的進展，提高對照組患者的治療效果及生活水平具有重要意義。