維持性血液透析患者血紅蛋白和促紅細胞生成素劑量的關系及相關因素分析

李 霞，李轉歡，鄧玲珠 (佛山市禪城區中心醫院血液凈化中心，廣東 佛山 528000)

腎性貧血是維持性血液透析患者的主要并發癥之一，我國流行病學資料顯示，其發生率高達61.2%[1]，嚴重影響患者的生活質量和預后。隨著重組人促紅細胞生成素的廣泛應用和鐵劑的補充，腎性貧血的臨床治療效果明顯提高，但目前我國維持性血液透析患者的血紅蛋白(HGB)達標率仍較低，與發達國家比較仍有較大差距[2]，如何進一步優化治療方案，提高HGB達標率顯得尤為重要。臨床工作中觀察到，HGB未達標的患者需要更大劑量的促紅細胞生成素(EPO)。國外研究顯示，大劑量使用EPO有增加死亡率的風險[3]，即使在已糾正貧血的前提下EPO用量的增加仍然會增加死亡風險[4]。因此，深入探討影響HGB達標和EPO劑量的相關因素尤為重要。本研究通過回顧性分析HGB和EPO劑量的關系及分析相關影響因素，為腎性貧血的診療提供新的思路。

1 對象與方法

1.1研究對象：選擇我院血液凈化中心門診維持性血液透析患者141例，其中男87例，女54例；平均年齡(57.9±16.6)歲。入選標準：①規律血液透析3個月以上；②年齡和性別不限；③近3個月內無出血或輸血史。排除標準：①各種惡性腫瘤；②各種嚴重感染；③嚴重營養不良；④嚴重心力衰竭；⑤活動性系統性疾病?；颊咴l病構成：慢性腎小球腎炎53例，糖尿病腎病32例，高血壓腎病 28例，梗阻性腎病6例，多囊腎4例，IgA腎病3例，狼瘡性腎炎 2 例，未明原因13例。患者每周規律血液透析2～3次，每次4 h，使用碳酸氫鹽透析液，聚砜膜/醋酸纖維膜透析器，透析血流量200～270 ml/min，透析液流量500 ml/min，血管通路為動靜脈內瘺或中心靜脈導管。低分子肝素抗凝，所有患者按診療常規補充EPO、鐵劑、葉酸、復合維生素B、維生素C。

1.2研究方法：本中心門診維持性血液透析患者于每月第1周透析前抽血查血常規、電解質七項(鈣、磷、鐵、鎂、鉀、鈉、氯)，每季度第1周抽血查包括血常規、電解質以外的項目：鐵蛋白、轉鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度、白蛋白(ALB)、前白蛋白、肝功能、透析前、后腎功能、二氧化碳濃度(TCO2)、甲狀旁腺素(ipTH)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、β2微球蛋白、血脂、血糖。血透醫生根據HGB水平和鐵代謝指標，參照腎性貧血診療指南，每月調整EPO和鐵劑的用量，所有患者均采用靜脈推注EPO，口服或靜脈補充鐵劑的治療方案。收集2019年2月～4月本中心符合納入和排除標準的維持性血液透析患者的基本資料、以上各項相關生化指標，計算平均每周EPO劑量(3個月EPO劑量的平均值)。統計資料分組方法，第一部分按HGB是否達標，分為HGB達標組(HGB≥110 g/L)和HGB不達標組(HGB<110 g/L)；第二部分按EPO是否為常規劑量，分為常規劑量組(常規劑量組)[≤150 IU/(公斤體重·周)]和大劑量組(高劑量組)[>150 IU/(公斤體重·周)]。分別進行相關統計分析。

2 結果

2.1HGB達標組和HGB不達標組EPO劑量及臨床指標比較：與HGB達標組比較，HGB不達標組EPO劑量、鐵蛋白、hs-CRP均明顯增高，差異有統計學意義(分別為t=- 2.828，P=0.005；t=- 2.541，P=0.012；t=- 2.001，P=0.047)。兩組間患者年齡、性別、透析齡、血清肌酐、血尿素氮、尿素清除指數(Kt/V)、iPTH、血清鐵、轉鐵蛋白飽和度、補鐵方式比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2常規劑量組和高劑量組臨床指標比較：與常規劑量組相比，高劑量組HGB、鐵蛋白、血清鐵、轉鐵蛋白飽和度、透前TCO2均較低，差異有統計學意義(分別為t=-2.648，P=0.009；t=- 2.060，P=0.041；t=-5.040，P<0.001；t=-4.402，P<0.001；t=-2.450，P=0.016)；而女性、使用中心靜脈導管透析和采用靜脈補鐵的患者人數較多，差異有統計學意義(分別為χ2= 4.749，P=0.029；χ2=4.042，P=0.045；χ2=11.372，P=0.001)。兩組間患者年齡、透析齡、血清肌酐、血尿素氮、Kt/V、iPTH、白蛋白比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3HGB和EPO劑量的相關因素分析：HGB和EPO劑量的Pearson相關分析的結果顯示，HGB與EPO劑量(r=-0.325，P<0.001)、鐵蛋白(r=-0.226，P=0.007)、hs-CRP(r=-0.243，P=0.004)呈負相關，與白蛋白(r=0.199，P=0.018)呈正相關。EPO劑量與血清鐵(r=-0.401，P<0.001)、轉鐵蛋白飽和度(r=-0.378，P<0.001)、透析前TCO2(r=-0.195，P=0.021)呈負相關，與hs-CRP(r=0.208，P=0.013)呈正相關。見表3。

表1 HGB達標組和HGB不達標組EPO劑量及臨床指標比較

表2 常規劑量組和高劑量組臨床指標比較

表3 HGB和EPO劑量的相關因素分析

3 討論

補充EPO和鐵劑是腎性貧血的主要治療手段，臨床工作中發現部分患者即使使用大劑量的EPO和補充靜脈鐵劑仍不能使HGB達標。本研究發現，HGB達標組EPO劑量為(151.30±75.39)IU/(kg·周)，而HGB不達標組為(188.78±81.63)/(kg·周)，兩組差異有統計學意義(t=- 2.828，P=0.005)，不達標患者大劑量EPO的使用，可能導致不良反應發生率增高，專家共識指出,EPO的常見不良反應有高血壓、癲癇、透析通路血栓和高鉀血癥等[5]。李璐璐等通過回顧文獻發現，EPO不良反應的前 3 位臨床表現分別是高血壓、再生障礙性貧血、高鉀血癥[6]。國外研究發現大劑量使用EPO有增加死亡率的風險[3]，故明確影響EPO劑量的相關因素并加以糾正尤為重要。

本研究結果顯示，與HGB達標組比較，HGB不達標組EPO劑量、鐵蛋白、hs-CRP均明顯增高，相關分析顯示，HGB水平與EPO劑量、鐵蛋白、hs-CRP水平呈負相關。提示HGB不達標患者可能存在EPO低反應或鐵劑補充不足及合并微炎性反應狀態等，導致單純增加EPO劑量并不能使HGB相應增加；同時，HGB不達標患者鐵蛋白水平明顯高于HGB達標者，而兩組的轉鐵蛋白飽和度無顯著性差異，說明不達標患者存在鐵利用障礙，需要更多的鐵儲備來提高轉鐵蛋白飽和度。不達標患者同時存在明顯的微炎性反應狀態，CRP較高的患者HGB水平較低，馬曉莉等研究發現，存在微炎性反應狀態的患者鐵蛋白水平顯著升高，而轉鐵蛋白飽和度、血清鐵和HGB水平顯著降低，提示體內的微炎性反應狀態可能影響鐵代謝指標，導致鐵利用障礙，從而影響HGB合成[7]。微炎性反應還可能通過多種途徑致腎性貧血[8-9]：如抑制內源性EPO 的合成，抑制鐵的吸收、升高鐵調素水平導致鐵代謝紊亂，加速巨噬細胞對紅細胞的清除。另外，HGB水平與ALB呈正相關，說明營養狀態也是影響患者HGB達標的一個方面，國外研究證實，營養不良會影響HGB生成，導致透析患者EPO的需求量增加[10]。

本研究結果顯示，與常規劑量組相比，高劑量組HGB、鐵蛋白、血清鐵、轉鐵蛋白飽和度、透前TCO2水平均較低，說明使用大劑量EPO的患者雖然采用靜脈補鐵的患者比例更多，但仍存在鐵儲備和鐵利用指標均偏低的狀況，改用靜脈補鐵及增加鐵劑用量有望減少EPO劑量和提高HGB達標率。如何評價透析患者的鐵代謝狀態，成為腎性貧血治療的關鍵點，由于維持性血液透析患者多數存在輕重不等的微炎性反應狀態，對于鐵蛋白≥500 μg/L的患者，應結合轉鐵蛋白飽和度及CRP水平綜合判斷患者的鐵代謝狀態。本研究提示，EPO劑量與血清鐵、轉鐵蛋白飽和度呈顯著負相關，而與鐵蛋白無明顯相關，提示筆者應該更關注鐵利用指標，據此調整鐵劑用量，我國2018年修訂的腎性貧血專家共識推薦，轉鐵蛋白飽和度≤20%或(和)鐵蛋白≤200 μg/L時需要補鐵，推薦使用靜脈補鐵。有關研究報道，轉鐵蛋白飽和度30% 以下，鐵蛋白500 ng/ml以下，可以靜脈使用鐵劑[11]。研究表明，因鐵蛋白除了反應鐵儲備，同時也是急性時相反應蛋白，對于鐵蛋白≥500 μg/L的患者，如果患者伴有CRP水平升高和轉鐵蛋白飽和度水平低下，仍需要給予鐵劑治療[7]。而對于轉鐵蛋白飽和度應維持在何種最佳水平，可達到減少EPO劑量，提高HGB達標率的目標，指南并無推薦。本研究結果提示，HGB達標不達標患者需要更積極的補鐵方案，才可能減少EPO的大劑量使用及提高HGB達標率；同時，臨床醫生需要考慮靜脈鐵劑增加潛在感染及氧化應激的可能。另外，本研究發現透前TCO2水平較低的患者需要更大的EPO劑量，慢性酸中毒的存在影響HGB達標，及時糾正酸中毒，有利于提高腎性貧血的治療效果。本研究同時發現，使用中心靜脈導管透析的患者HGB水平和使用內瘺的患者無顯著性差異，但需要更大劑量的EPO，與國外研究[12]結果一致,提示導管的使用可能引起EPO低反應性的發生。束金蓮等研究發現，使用中心靜脈導管的透析患者較使用內瘺的透析患者HGB明顯偏低，考慮和這部分患者存在較高的微炎性反應狀態水平有關[13]。

綜上所述，為達到提高HGB達標率同時減少EPO劑量的目的，本研究提示可以從以下幾個方面著手：①充分評估鐵儲備和鐵利用指標，尤其關注血清鐵和轉鐵蛋白飽和度，制定合理的補鐵方案，維持轉鐵蛋白飽和度在30%以上；②糾正微炎性反應狀態，改善透析水質，提高透析器的生物相容性，及時發現隱匿的感染病灶；③改善營養狀態，制定營養干預計劃，調整飲食結構，積極補充口服和靜脈營養制劑，減少蛋白質能量消耗的發生；④糾正酸中毒，補充碳酸氫鈉，使透前TCO2達到正常水平。另外，減少中心靜脈導管的使用也能減少EPO劑量。腎性貧血的治療需要采取綜合措施，通過糾正相關影響因素，達到減少EPO劑量，避免不良反應的同時提高HGB達標率的目標。

本研究為單中心小樣本的回顧性研究，且未統計鐵劑的具體劑量，存在一定的局限性，希望在此基礎上通過設計大樣本隨機對照研究進一步明確充分的補鐵能否減少EPO劑量，提高HGB達標率，同時觀察是否增加不良反應的發生。