新生兒壞死性小腸結腸炎高危因素及血清C-反應蛋白、降鈣素原、中性粒細胞/淋巴細胞的預測價值

尹琳琳，蔣 林，趙 婧，李 強 (南充市川北醫學院附屬醫院兒科，四川 南充 637000)

新生兒壞死性小腸結腸炎(NEC)是一種嚴重威脅新生兒生命的疾病，也是NICU中最常見的胃腸道急癥，90%以上的NEC發生于早產兒[1]。臨床上以腹脹、嘔吐、腹瀉、便血，嚴重者發生休克及多器官功能衰竭為主要臨床表現，腹部X線檢查以腸壁囊樣積氣為特征。該病的治療方法有限，嚴重病例手術治療后極易引發短腸綜合征，影響患兒的生存質量。因此重視預防和提高早期診段的敏感性是降低發病率、提高預后的關鍵。敗血癥是NEC發病的危險因素[2]，有研究發現新生兒存在敗血癥時，NEC的發生率明顯增加[3]。本文通過對47例診斷NEC的早產兒及45例正常的早產兒臨床資料進行統計，分析早產兒NEC的危險因素并探討早產兒大便培養陽性率、PLT計數、CRP、PCT的水平、NLR在NEC預測中的價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1研究對象：本次研究經過本院醫學倫理委員會同意,選擇2013年～2019年我院NICU收治的47例同時診斷NEC及新生兒敗血癥的早產兒為觀察組，對照組為按住院號隨機抽取同期在該院住院的45例僅診斷新生兒敗血癥的早產兒，所有新生兒均為出生胎齡<37周的早產兒，均符合“2019年新生兒敗血癥診斷及治療專家共識”的臨床診斷標準[1]。排除標準:患有消化道畸形、腸道受損等胃腸道疾病的患兒; 患有心臟、腦、腎或呼吸道等先天性畸形的患兒以及遺傳代謝性疾病。

1.2研究方法：采用調查表收集兩組患兒的臨床資料：①新生兒一般情況：性別、胎齡、出生體重、喂養方式、入院時是否有肺炎、NRDS、貧血等；②產時情況：分娩方式、有無窒息；③NEC發病前情況：是否服用益生菌、抗生素使用時間、呼吸機使用天數等；④觀察組NEC發生后12 h內及對照組發生敗血癥12 h內NLR(中性粒細胞/淋巴細胞比值)、PLT計數，CRP，PCT的水平以及大便培養情況。

2 結果

2.1兩組一般情況：觀察組47例，其中男24例，女23例，平均胎齡(33.5±3.0)周，平均出生體重(2 132.4±659.1)g；對照組45例，其中男23例，女22例，平均胎齡(33.6±1.99周),平均出生體重(2 113.6±472.5)g。兩組患兒的性別、胎齡、出生體重比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，所有新生兒敗血癥均為臨床診斷病例。

2.2兩組早產兒NEC危險因素的單因素分析： 觀察組剖宮產率、發生NEC前使用抗生素的時間高于對照組，母乳喂養的比例及發生NEC前口服益生菌的時間低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組的產時窒息、貧血、肺炎、呼吸機使用時間及NRDS發生率差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

2.3NEC危險因素Logistic回歸分析：單因素分析后，將差異有統計學意義的變量進行多因素Logistic回歸分析。回歸分析中，將抗生素使用時間、母乳喂養比例、益生菌使用時間、剖宮產率作為自變量，NEC為因變量，進行Logistic回歸分析，結果顯示抗生素使用、剖宮產是發生NEC的危險因素，而母乳喂養和益生菌的使用是其保護因素，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.4兩組早產兒NEC相關檢驗指標水平比較：結果顯示，兩組早產兒CRP水平、PCT水平、大便培養陽性率比例、NLR明顯高于對照組，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)，PLT水平兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表1 NEC危險因素分析

表2 NEC危險因素Logistic回歸分析

表3 兩組新生兒NEC相關檢驗指標水平比較

2.5CRP水平、PCT水平、NLR對NEC的診斷價值比較：血清中CRP診斷NEC的ROC曲線下面積(AUC)為0.891，最佳臨界值為>19.02 mg/L，診斷靈敏度87.20%，特異度97.80%；血清中PCT診斷NEC的ROC曲線下面積(AUC)為0.741，最佳臨界值為>18.82 ng/L，診斷靈敏度72.30%，特異度77.80%，NLR診斷NEC的ROC曲線下面積(AUC)為0.572,最佳臨界值為>3.67，診斷靈敏度44.7%，特異度82.2%。見表4、圖1。

表4 CRP水平、PCT水平、NLR對NEC的診斷價值

圖1 CRP水平、PCT水平、NLR的ROC曲線

3 討論

NEC是早產兒常見的消化道并發癥，而且胎齡越小，發生率越高，病死率為15%～30%[4]。隨著新生兒醫學技術的發展，超早早產兒、超低出生體重兒的存活率增加，與此同時NEC的發病率也呈上升趨勢[5-6]，故近年來NEC的發生引起廣泛的重視，但具體發病機制未完全明確，治療手段也非常有限。臨床診斷新生兒敗血癥的早產兒常伴隨NEC的發生，不僅增加治療難度，延長住院時間，同時也使患兒預后不良并增加家庭經濟負擔。因此早期發現及確定NEC的預警因子至關重要。本研究重點分析患有敗血癥的早產兒發生NEC的高危因素及預測因子。

早產兒由于胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、圍產期窒息、NRDS等因素極易發生新生兒敗血癥。病原菌在體內繁殖會激發一系列的炎性反應。細胞因子如IL- 6、IL- 8、IL- 12、血小板活化因子、TNF-α表達等炎性介質增加，增加腸道上皮細胞凋亡，抑制受損腸道黏膜修復[7]。同時伴隨腸道菌群的紊亂會直接損傷腸道黏膜，激活免疫細胞，機體免疫調節負反饋功能失調，最終可能導致腸黏膜缺血壞死，NEC發生[8-9]。

筆者研究發現，剖宮產是早產兒敗血癥并發NEC的危險因素，而母乳喂養和益生菌的使用是其保護因素，同時在敗血癥的治療過程中，長期應用抗生素可增加其發病風險。有報道表明，腸道菌群的異常定植是引起NEC的一個重要原因[10]。由于NEC的發病部位直接暴露于腸道菌群這一生物學環境中，且不同的分娩方式、抗生素的應用以及生活環境的變化均可引起腸道菌群發生變化，因此有理由認為腸道菌群的動態變化可能是NEC病理生理學過程中最直接、最重要的環節[10]。出生后新生兒腸道細菌定植有兩個高峰，第一個高峰主要由生產方式決定，順產兒出生時因接觸母親羊水、陰道及母親糞便中的微生物群落，其菌群主要為乳酸桿菌、普氏菌和雙歧桿菌；而剖宮產新生兒出生時主要接觸手術室周圍相對無菌環境以及母親的皮膚，其菌群主要是葡萄球菌，而乳酸桿菌、雙歧桿菌和擬桿菌的定植過程有所延遲。第二個高峰主要由喂養方式決定，母乳喂養富含雙歧桿菌和擬桿菌，而人工喂養則主要以鏈球菌、葡萄球菌以及乳酸桿菌為主[11]。另外，感染性疾病長期應用抗生素可明顯改變腸道菌群的組成，降低共生菌比例，促進院內耐藥菌的定植，增加NEC的發生風險，有研究表明長期接受抗生素治療與VLBW的NEC發病風險增加有關[12-13]。 而在感染性疾病的治療期間，口服益生菌則可減低NEC的發病風險。原因在于益生菌通過促進新生兒腸道正常菌群的定植和優勢化增強局部殺菌力，改善腸道黏膜屏障功能及調節腸道黏膜炎性反應生。Deshpande等[14]Meta分析表明，對于胎齡<34周和出生體重<1 500 g的早產兒口服益生菌可明顯減低NEC的發病率和病死率。

NEC的早期癥狀不典型，常與早產兒喂養不耐受癥狀重疊。包括嘔吐、腹脹、便血等，臨床上主要依據病理表現和影像學特征進行診斷，缺乏可靠的診斷標準[15]。CRP是在各種炎性反應、組織損傷等情況下，在IL-6作用下由肝臟合成的急性時相反應蛋白，在炎性反應6～8 h開始升高，48～72 h達高峰，CRP持續升高，可能是NEC病情嚴重程度的征兆。有文獻報道可以聯合CRP、白細胞計數等預測是否需要外科干預治療NEC[16-18]。PCT 由甲狀腺合成，在機體嚴重感染時可快速升高，最早可在感染后2 h內檢測到，6 h 是上升速度最快的時段，8～24 h可穩定保持高水平狀態[17-18]。 NLR是目前公認的新興炎性反應標志物,其廉價、易獲得、無創且低費用。在炎性反應性腸病、心血管疾病等炎性反應性疾病的預后評估中越來越受重視[19-20]。 在炎性反應狀態下，機體一方面會快速激活骨髓中儲備的大量成熟中性粒細胞并釋放至血液中。另一方面淋巴細胞在受細菌及各種毒素的作用下發生特異性的免疫活化和損傷，導致其凋亡增加[21]。因此隨著炎性反應的發展，NLR的值會逐漸增大。NLR可作為炎性反應狀態的指標,比單獨的中性粒細胞更加具有代表性。本研究結果顯示，觀察組新生兒血液中的CRP、PCT、NLR明顯高于對照組(P<0.05)，同時應用ROC曲線分析各指標對NEC的預測價值，發現CRP、PCT預測NEC均有較高價值，其中以CRP預測效能最佳，其靈敏度87.20%，特異度97.80%，最佳臨界值>19.02 mg/L，其次是PCT，診斷靈敏度72.30%，特異度77.80%，最佳臨界值>18.82 ng/L，NLR靈敏度較低，為44.7%，而特異度較高，為82.2%。故臨床可綜合CRP、PCT水平及NLR值，共同協助NEC的早期診斷與病情評估。

綜上所述，長期抗生素使用、剖宮產可導致腸道菌群的紊亂，是發生NEC的危險因素，而母乳喂養和益生菌的使用有益于早產兒腸道菌群的正常建立，是其保護因素。敗血癥合并NEC的早產兒血清中CRP、PCT水平變化有助于NEC發生的預測，且CRP對NEC的預測價值更高，同時可結合NLR值，增加其診斷準確性。