聯(lián)合檢測血清β2-MG、CEA、CA125、NSE及CYFRA21-1對肺癌早期診斷的價值研究

劉 霞，王 彥，楊伏猛，楊 林，姚 麗，朱文俊 (.連云港市第二人民醫(yī)院檢驗科，江蘇 連云港 222023)

肺癌是全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，約占所有腫瘤的12.4%，且發(fā)病率在逐年上升，目前我國肺癌患者人數(shù)在逐年增加，已成為國內(nèi)常見腫瘤[1]。肺癌多采用手術(shù)為主的綜合治療方案，但絕大多數(shù)肺癌患者就診時已錯過最佳治療時間，無法進行手術(shù)，只能采用以內(nèi)科藥物治療為主的綜合治療模式，但當(dāng)前肺癌的總體治療效果并不理想，其5年生存率僅為8.9%[2-4]。因此，肺癌的早期診斷顯得尤為重要，本研究選擇檢測β2-微球蛋白、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、血清細胞角蛋白片段(CYRFA21-1)幾種血清標志物在肺癌患者中的水平變化并分析其診斷價值，以便于有效地控制病情及判斷患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1一般資料：收集2017年5月～2018年5月82例年齡45～76歲，在我院腫瘤內(nèi)科、放療科治療的肺癌初治患者作為肺癌組，所有患者均經(jīng)細胞學(xué)或組織病理學(xué)確診，男女隨機抽取。納入標準：①符合肺癌的臨床診斷標準；②未同時患有其他惡性腫瘤疾病。排除標準：①合并嚴重的心、肝、腎等器質(zhì)性病變者；②患有嚴重的精神疾病。告知患者及其家屬本研究的目的與方法。同時收集2017年5月～2018年5月來我院體檢中心檢查血壓及各項體檢指標、器官正常，無肝功能、腎功能異常的45～76歲健康體檢人員82例為健康對照組。所有入選者均簽署知情同意書，在醫(yī)院倫理委員會同意并監(jiān)督的情況下進行本實驗。

1.2方法

1.2.1血漿標本收集：囑受檢者及患者初治或評估前一晚上清淡飲食，次日早晨空腹采取靜脈血5 ml(生化黃管)，室溫放置半小時后3 000 r/min離心10 min分離血清，置標記樣品管中，-80 ℃冰凍保存?zhèn)錂z。

1.2.2血清β2-MG以及CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1的檢測：取-80℃冰凍保存?zhèn)錂z樣品管放置室溫30 min解凍，充分混勻，取500 μl于樣品杯中，β2-MG采用貝克曼AU5800全自動生化分析儀檢測；CEA、CA125腫瘤指標運用AIA2000全自動免疫發(fā)光分析儀檢測；采用羅氏E602檢測CYFRA21-1、NSE。

2 結(jié)果

2.1血清β2-MG及腫瘤標志物水平比較：肺癌患者組血清β2-MG、CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1水平明顯高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2不同病理類型β2-MG與腫瘤標志物水平比較：不同病理類型肺癌患者的血清β2-MG、CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1水平，其中小細胞肺癌組NSE水平明顯高于鱗癌和腺癌組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，鱗癌組CYFRA21-1水平明顯高于腺癌組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，β2-MG、CEA和CA125水平在不同病理類型肺癌患者中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表 2。

表1 兩組血清β2-MG和4種腫瘤標記物水平比較

表2 不同病理類型的β2-MG和4種腫瘤標記物水平比較

2.3單一指標及聯(lián)合檢測對肺癌診斷的診斷價值：血清β2-MG、CEA、CA125、NSE及CYFRA21-1指標聯(lián)合檢測的敏感度較CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1四種腫瘤指標單獨檢測均顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，特異度高于β2-MG及CEA單獨檢測，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 各單一指標及聯(lián)合檢測的敏感度、特異度比較

2.4β2-MG及腫瘤標記物的ROC曲線：β2-MG聯(lián)合上述幾種腫瘤標志物檢測的AUC為0.969，CEA的AUC為0.701，CA125的AUC為0.746，β2-MG的AUC為0.947，CYFRA21-1的AUC為0.615，NSE的AUC為0.608，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 β2-MG及腫瘤標記物的ROC曲線

3 討論

肺癌是臨床發(fā)病率最高的腫瘤之一，具有起病隱匿、病死率高、預(yù)后較差等特點，5年生存率為10%左右[5]。2015年，因肺癌死亡的人數(shù)占所有死亡人數(shù)的5.44%，占所有癌癥死亡人數(shù)的22.92%，它是所有癌癥死亡的主要原因，也是所有疾病中能導(dǎo)致死亡的第三大原因[6]。肺癌具體的發(fā)病機制尚不明確，其中已確定的致病因素有吸煙，慢性肺阻塞性疾病和遺傳學(xué)等[7]。肺癌患者早期無典型臨床特征，缺乏有效的早期診斷方法，部分患者確診后多已處于晚期階段，并且大多數(shù)患者易發(fā)生淋巴結(jié)或其他器官的轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療效果不佳，預(yù)后較差。故有效的早期診斷對患者的診斷及預(yù)后具有重要意義。

β2-微球蛋白(β2-MG)，由管家基因編碼的11 KDa非糖基化蛋白，所有的有核細胞均可表達，是細胞表面主要組織相容性復(fù)合物(MHC)I類的組分，在宿主對腫瘤的免疫反應(yīng)中起到重要作用[8-9]，健康人體內(nèi)血清β2-MG水平較低且相對穩(wěn)定，幾乎全部由近曲小管重吸收[10]。β2-MG能夠介導(dǎo)腫瘤發(fā)生，血管生成，轉(zhuǎn)移和骨模擬[9]，有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者合成及分泌β2-MG的速度加快，異常增生的惡性腫瘤會破壞大量細胞導(dǎo)致β2-MG過量釋放，腫瘤患者免疫自穩(wěn)功能下降，激活免疫反應(yīng)使淋巴細胞活性增加，從而增加β2-MG分泌，另一方面當(dāng)腫瘤細胞浸潤腎小管時，使其對β2-MG濾過減少，這些都表明β2-MG水平升高可提示腫瘤細胞增長過快和疾病的進展[11-14]。有研究表明，可溶性β2-MG的水平在許多腫瘤中都會增加，β2-MG的表達與腫瘤的預(yù)后不良成正相關(guān)，可以作為某些惡性腫瘤的預(yù)后指標[9,15]。 檢測血清β2-MG濃度與肺癌患者體內(nèi)腫瘤細胞克隆數(shù)量及其增殖活性密切相關(guān)，是早期診斷及判斷預(yù)后效果的重要指標之一。

腫瘤標志物是由癌細胞合成分泌的一類特異性物質(zhì)，部分也可見于正常人體內(nèi)，但含量較低，在腫瘤患者體內(nèi)明顯增高，因此作為臨床上常用的腫瘤早期診斷率及預(yù)后判斷的指標[16-17]。CEA又稱癌胚抗原，是一種特異性酸性糖蛋白，其升高可提示多種腫瘤存在，作為一個廣譜腫瘤標志物在肺癌的早期診斷中有一定價值[18-19]；CA125作為一種卵巢相關(guān)抗原，主要在卵巢癌患者中高表達，也見于其他的一些惡性腫瘤——在肺癌患者中也可見明顯升高[20-21]；NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞所特有的一種酸性蛋白酶，主要見于內(nèi)分泌腫瘤與神經(jīng)源性腫瘤(小細胞肺癌為神經(jīng)源性腫瘤)，對肺癌的診斷、鑒別診斷及治療評價具有重要的臨床價值[22]；CYFRA21-1是細胞角蛋白19片段，由細胞結(jié)構(gòu)中主要成分細胞角蛋白19的兩個單克隆抗體組成，在肺癌患者中表達最高，主要存在于腫瘤細胞的胞漿中，當(dāng)腫瘤細胞發(fā)生壞死或分解時會釋放入血使血清中的含量增高[21-23]。但上述各指標在臨床應(yīng)用中仍有不足，為了進一步提高肺癌的診斷檢出率及預(yù)后判斷，本研究探討血清β2-MG及4種腫瘤標記物在肺癌患者體內(nèi)的表達水平，并分析其聯(lián)合檢測對肺癌的診斷價值。

本研究中肺癌患者血清β2-MG、CEA、CA125、NSE和CYRFA21-1的水平與健康對照組相比明顯升高(P<0.05)。其中，不同病理類型患者中各指標比較結(jié)果顯示：血清β2-MG、CEA及CA125 指標在三種病理類型中表達無明顯差異(P>0.05)，小細胞肺癌組NSE 水平明顯高于鱗癌和腺癌組(P<0.05)，鱗癌組的CYRFA21-1 水平顯著高于腺癌組(P<0.05)。進一步分析各指標單一診斷及聯(lián)合診斷的靈敏度和特異度，結(jié)果顯示：β2-MG在肺癌的早期診斷中具有較高的敏感性(91.4%)，但特異性較差(83%)；同時多指標聯(lián)合檢測靈敏度較CEA、CA125、NSE和CYRFA21-1單一指標檢測顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，特異度高于β2-MG及CEA單獨檢測，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。ROC 曲線分析結(jié)果顯示：β2-MG、CEA、CA125、NSE、CYRFA21-1診斷早期肺癌ROC 曲線下面積分別為0.947、0.701、0.746、0.608、0.615，多指標聯(lián)合診斷早期肺癌 ROC 曲線下面積為0.969，表明β2-MG與CEA、CA125、NSE、CYRFA21-1聯(lián)合檢測可有效提高對早期肺癌的診斷價值。

肺癌患者血清β2-MG、CEA、CA125、NSE及CYRFA21-1水平均明顯升高；血清β2-MG在腺癌，鱗癌，小細胞癌三種病理類型的患者中水平無明顯差異；聯(lián)合檢測上述血清指標可提高肺癌患者診斷靈敏度，有效提高患者診斷價值，從而為尋找新的臨床診斷及治療方向提供線索，以便于有效地控制病情及判斷患者的預(yù)后。