紫杉醇的合成研究進展

李先登，張 黎

（1.成都中醫藥大學 藥學院，四川成都 611137；2.內江師范學院 建筑工程學院，四川內江 641100）

紫杉醇由于其良好的抗腫瘤作用，得到廣大的關注，廣泛應用于治療乳腺癌、頭頸癌、卵巢癌、肺癌等。紫杉醇注射液、紫杉醇酯質體、紫杉醇（白蛋白結合型）等產品不斷更迭換代、提高療效，將紫杉醇更好地應用于臨床實踐。紫杉醇結構化學名為5β，20-環氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯]，結構如圖1所示。

圖1 紫杉醇結構式

1 紫杉醇的全合成

紫杉醇母核骨架為6-8-6碳環結構，其全合成自20世紀開始，全世界眾多化學家致力于其合成路線的研究。其全合成路線主要分為三個過程：紫杉醇母核骨架的合成；對骨架進行官能團反應，對其進行修飾；最后加上側鏈苯基異絲氨酸完成全合成。其全合成過程復雜、煩瑣，耗時長，且效率低下。

Wender 合成是目前公開最短的紫杉醇全合成路線。以化合物2為起點，經過系列反應得到化合物7，完成AB 環的合成。經過C-3位反應和氧化反應得到10，經醇醛縮合得到12，完成C 環的建立。然后經過C-5的溴取代，C-4、C-20臭氧化完成對含氧D 環的建立，得到13，再進一步得到巴卡亭Ⅲ（14），最后完成C-10乙酰化及側鏈的加成得到紫杉醇。其合成路線，如圖2所示。

圖2 Wender合成路線

2 紫杉醇的半合成

紫杉醇的全合成煩瑣且收率低，不適合大生產，于是應尋求更佳的合成方法。天然植物紅豆杉中紫杉醇含量極低，但巴卡亭Ⅲ含量較高，且從中國松科馬尾松和粗榧科中國粗榧的樹葉中可提取分離豐富的巴卡亭Ⅲ。如此極大增加了巴卡亭Ⅲ的來源，為紫杉醇的半合成提供物質基礎。

Cordova 等用高對映選擇性縮合反應得到紫杉醇側鏈前體化合物，總收率為56%，簡單快捷，對映選擇性好。Xue Baoyu 等以10-去乙酰基-7-木糖基紫杉烷為原料，通過氧化還原、乙酰化、去乙酰化三步反應制備紫杉醇類化合物，用硅膠柱層析法對該混合物進行分離得到紫杉醇。盛家駿等用水、重氮乙酸酯、芳香醛和芳香胺通過催化劑Cu（OTf）2完成了基于羥基葉立德捕捉的四組分反應，構建了α-羥基-β-氨基酸酯類化合物骨架，再進一步轉化合成了紫杉醇噁唑烷型側鏈，再與紫杉醇母核對接完成紫杉醇的合成。半合成由于合成過程快捷，原料相對易得，具有較高的實用價值，在紫杉醇的生產中占有較大的比重。

3 紫杉醇的生物合成

隨著生物技術的不斷發展，生物合成紫杉的工藝與技術逐漸成熟，有望解決紫杉醇產量少的問題，且有利于用生物合成技術合成化學藥物的產業的發展。紫杉醇的生物合成可分為三個階段：紫杉烷骨架、苯基異絲氨酸側鏈的生物合成，紫杉烷骨架與側鏈的酯化過程，最終形成紫杉醇[7]。

3.1 紫杉烷骨架的生物合成

焦磷酸異戊烯酯（IPP）及其同分異構體二甲基丙烯焦磷酸（DMAPP）可通過縮合反應生成香葉基-焦磷酸（GPP）。通過加入一個IPP，GPP 可以轉化為FPP。FPP 可與第三個IPP 縮合形成香葉酰-香葉酰二磷酸（GGPP）。GGPP 可以被紫杉醇-二烯-環化酶催化成紫杉醇-4（5）（12）-二烯，即紫杉醇-三環-二萜的骨架。流程簡圖如圖3所示。

圖3 紫杉烷骨架生物合成流程

3.2 苯基異絲氨酸側鏈的生物合成

苯基異絲氨酸側鏈的生物合成是紫杉醇生物合成中一個重要的環節，側鏈結構對紫杉醇合成速度的影響大于主鏈結構。因此，研究側鏈的生物合成步驟對提高紫杉醇的產量具有重要意義。苯丙氨酸是側鏈合成的關鍵前提，在氨基酸酶的催化下，α-苯丙氨酸可以變換成β-苯丙氨酸，然后經羥化酶將C-2位羥基化后得到苯基異絲氨酸，即紫杉醇C-13側鏈的前體。羥化酶在苯基異絲氨酸側鏈的生物合成過程中起著重要的作用。

3.3 紫杉烷骨架與側鏈的連接

紫杉醇生物合成的最后一步就是將紫杉烷骨架與苯基異絲氨酸側鏈連接起來。

（1）巴卡亭Ⅲ3-氨基-3-苯丙醇基轉移酶以β-苯丙氨酰基輔酶A 作為酰基供體，催化巴卡亭Ⅲ的C-13位酰化反應，形成β-苯丙氨酸巴卡亭Ⅲ。

（2）通過側鏈的羥化作用形成3'N-去苯甲酰紫杉醇，然后3'-N-去苯甲酰-2'-脫氧紫杉醇 N-苯甲酰基轉移酶催化側鏈上C-3'位N 原子發生苯甲酰化最終生成紫杉醇。其中所涉及相關酶的獲取與運用較為關鍵，可通過克隆技術獲得，但個別酶的克隆技術尚未掌握，需要進一步的研究。

4 結束語

紫杉醇作為抗腫瘤療效優勢明顯的化學藥，仍處于供不應求的狀況，因此價格高昂。隨著半合成、生物合成技術的不斷發展，組織培養、細胞培養、基因克隆等技術的成熟，必會催化紫杉醇的產量不斷攀升，且紫杉醇衍生物也有較好的抗腫瘤效果，對其的合成研究也不斷深入，相信以后會出現更優更為簡潔的合成方式，給市場帶來福音。紫杉醇的給藥方式和途徑亦成為一大熱點，納米技術、人工智能技術的滲入給醫藥領域帶來不同的解決思路，推動健康產業的發展。