阿爾茲海默癥疫苗現新希望安全性與有效性之間還面臨哪些挑戰

新藥開發的“滑鐵盧戰場”無疑是阿爾茲海默病，臨床失敗率高達99.6%，幾大藥企巨頭紛紛在此折戟。

渤健（Biogen）公司新藥Aduhelm作為屈指可數的幸存者之一，今年獲批的消息引起爆炸性反響。不過Aduhelm在獲批后3個多月的銷售額只有30萬美元，患者剛過100名，這距離華爾街預測的今年年底約1萬名患者開始療程的推算相去甚遠。

在Aduhelm獲批消息宣布不久，《自然-衰老》的一篇論文中，研究人員公布了一款阿爾茲海默病疫苗AADvac1的臨床試驗結果，稱似乎可以安全地清除大腦中不正常的tau蛋白。但論文指出，該試驗還無法檢測到疫苗可以挽救大腦功能。

阿爾茲海默病疫苗似乎成為了新藥開發屢屢碰壁之后無奈的選擇。目前公開信息可查的有超過140項針對β淀粉樣蛋白（amyloid-β，后文將簡稱為Aβ）的免疫療法試驗和超過25項針對Tau蛋白的試驗，但截止目前FDA尚未批準任何阿爾茲海默病疫苗。

阿爾茲海默病疫苗究竟可行嗎？

臨床轉化帶來新希望

世界衛生組織在今年發布了《公共衛生領域應對癡呆癥全球狀況報告》，據估計，目前有超過5500萬人（65歲以上的人群中，8.1%的女性和5.4%的男性）患有癡呆癥。估計這一數字到2030年時將上升到7800萬人，到2050年時則將達到1.39億人。

2019年，全球用于癡呆癥的費用估計為1.3萬億美元。預計到2030年，這一費用將增至1.7萬億美元，而如果將護理費用的增加考慮在內，則為2.8萬億美元。

在我國，目前有1000萬阿爾茲海默病患者，這一數字仍在攀升，預計到2050年我國阿爾茲海默病患者將超過4000萬。

幾十年來，科學家們一直在試驗各種假說，試圖找到并解決這種疾病。除了目前研究較多的β淀粉樣蛋白和au蛋白之外，另一個策略是用抗神經炎癥療法治療阿爾茲海默病。

近日，研究方之一美國分子醫學研究所（ Institute for Molecular Medicine，IMM）宣布， 向其孵化的初創公司Nuravax授權MultiTEP，這是一種通用疫苗平臺技術。類似于流感疫苗或者新冠疫苗，該技術的目的也是激發系統對“入侵者”（淀粉樣蛋白和Tau蛋白）的極高免疫反應。

該公司采用的正是一種不常見的方法，通過誘導抗體在治療中的有效濃度，以對抗與阿爾茲海默病和帕金森病相關的病理蛋白，比如淀粉樣蛋白和Tau蛋白。

老年人的免疫系統缺乏初始輔助性T細胞，但卻充滿了記憶性的輔助性T細胞。基于以上原理，Nuravax正在設計疫苗來刺激這些輔助性T細胞與B細胞相互作用，從而產生大量的抗體。這些抗體可以阻止淀粉樣蛋白斑塊和T a u蛋白纏結的形成， 從而延緩或阻止疾病。

該疫苗帶有12個蛋白片段（表位），普通人會通過接種或者之前的感染獲得這些蛋白片段。這些蛋白片段足以清楚血腦屏障的抗體滴度。

MultiTEP技術路線較為新穎，不過同樣利用消除有害蛋白來預防和治療阿爾茲海默病和其他神經推行性疾病概念的公司卻不少。

比如上文提到的AXONNeuroscience正在進行II期臨床試驗的AADvac1。

另一家名為Vaxxinity（曾用名為UnitedNeuroscience）的公司正在開發UB-311內體疫苗。2019年這家公司公布了一項針對輕中度阿爾茲海默病的新型合成肽疫苗IIa期臨床研究的積極結果，稱達到了安全性和免疫原性的主要目標，有效率達到了96%。

以上公司的進展都意味著阿爾茲海默病疫苗已經開始進入臨床轉化階段， 如果順利，首款阿爾茲海默病疫苗即將問世。

IMM分子免疫學系主任MichaelAgadjanyan博士認為，正常情況下，35歲～40歲的人的大腦就可以看到淀粉樣蛋白，因此，在年輕且健康的時候，就應該接種疫苗，以盡早抑制淀粉樣蛋白和Tau蛋白聚集。

一個普通病人注射渤健Aduhelm的維持劑量為10毫克/公斤，每年的費用將是5.6美元。雖然這種單抗確實會攻擊部分淀粉樣蛋白和Tau蛋白，不過Michael Agadjanyan認為，該藥物不應該作為治療來用，應該同樣作為預防措施的一種相配合使用。

首款阿爾茲海默病疫苗即將誕生？

以上公司的進展帶來了新希望，至少證明了阿爾茲海默病疫苗在技術上是可行的，不過要知道這種疫苗是否真的可以發揮作用，還為時過早。

不僅因為老鼠試驗與人類試驗之間有巨大的差別，就像走鋼絲，另一方面，更核心的原因在于阿爾茲海默病的確切基礎病理學仍存在爭議。在這個過程中，如果把阿爾茲海默病看做單一的疾病來預防和治療，勢必會走向失敗之路。

另外， 此前的一些藥物失敗的原因在于，它們會引起極為危險的副作用，比如患者腦腫脹。活體疫苗也同樣面臨著巨大的副作用風險。

在臨床試驗方面，需要新穎的預防干擾方案。疫苗的根本目的并不是使神經元復活，而是為了防止它們衰老。因此，臨床試驗設計必須要適應這種新的治療模式，而不是沿用此前藥物測試的程序。在這方面，監管當局、制藥業、科學界都應該共同探討。

國際神經科學領域知名的科學家Ramon Cacabelos認為，要取得臨床試驗的成功，仍需要解決以下幾個問題：

多靶點阿爾茲海默病免疫療法的開發：APP/MAPT雙靶點不足以阻止阿爾茲海默病早期階段的疾病進展，必須解決其他靶點與APP處理相互作用產生淀粉樣蛋白沉積和神經退行性疾病;

通過改進免疫程序和疫苗組學來優化抗體滴度和表位;

免疫程序的藥物遺傳學/表觀遺傳學驗證;

遺傳病患者在癥狀出現前階段的預防性治療：每個患者的基因組背景調節疾病進展，并可能對阿爾茲海默病疫苗產生不同的免疫治療反應;

基于客觀/多因素生物標志物的預防主要重點的定義：新的生物標志物應包括體液或功能神經影像中的基因組、表觀遺傳和蛋白質組特征;特別重要的是表觀遺傳和蛋白質組標記，這些標記可隨疾病進展而改變，對癥狀前期的治療干預非常敏感。

總的來看，要最終上市一款阿爾茲海默病疫苗還需要幾年，甚至幾十年的時間。