小檗堿抗腫瘤作用機制的研究進展

孫 強，何 曼，張 夢，曾 沙，陳 莉，周麗娟，徐海波*

小檗堿抗腫瘤作用機制的研究進展

孫 強1，何 曼1，張 夢1，曾 沙1，陳 莉1，周麗娟2，徐海波1*

1. 成都中醫藥大學藥學院 藥理系，四川 成都 611137 2. 四川省中醫藥科學院，四川 成都 610041

惡性腫瘤是人類面臨的共同難題，同時也給全世界帶來了巨大的經濟負擔。在通常情況下抑制單個信號通路或單個基因的產物不足以實現對惡性腫瘤的預防或治療，但也不排除少數作用于單一靶點卻能起到良好腫瘤治療作用的藥物如免疫檢查點抑制劑。雖然如此，目前用于癌癥治療的藥物仍然大多只針對單一靶點產生生物學效應。中藥在抗腫瘤的方面具有多途徑、多靶點、多通路以及多效應的優勢。小檗堿為黃連中的一種異喹啉類生物堿，能夠通過抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、阻滯細胞周期、抑制腫瘤細胞遷移和侵襲、誘導腫瘤細胞自噬、抗炎抗氧化以及免疫調節等方面產生抗腫瘤作用。與化學制劑相比，其來源廣泛，安全易得，在預防和治療相關癌癥方面具有較大的挖掘潛力。對小檗堿的抗腫瘤作用機制進行綜述，以期為其抗腫瘤研究提供一定的思路和理論依據。

黃連；小檗堿；惡性腫瘤；抗腫瘤活性；作用機制

惡性腫瘤是當今世界人類面臨的共同難題之一。近年來，全球惡性腫瘤的發病率與死亡率持續增長?！?018年全球癌癥統計數據》顯示，當年全球分別約有1810萬、960萬癌癥新發病例和死亡病例[1]。在我國，這一形勢更加不容樂觀，國家癌癥中心2019年發布的中國癌癥統計結果顯示，我國癌癥患者人數約占全球的40%[2]，因此，科學有效地制定預防和治療癌癥的用藥策略至關重要。在臨床上，化療、放療以及手術治療是惡性腫瘤的主要治療手段，但多數化學藥物由于不良反應以及價格昂貴等問題，加之可能影響患者免疫功能或易使機體產生耐藥性，受到患者詬病[3]。中醫藥是我國傳統特色醫療形式，在惡性腫瘤防治過程中，中醫藥的介入能夠明顯降低腫瘤治療過程中的不良反應，有效提高治療率，顯著改善患者的生活質量[4]。近年來，隨著國家扶持政策的向好趨勢，中醫藥國際化和現代化進程的不斷加快，優勢也日益凸顯，多個傳統中藥成分因其卓越的抗腫瘤作用脫穎而出，成為臨床抗腫瘤的一線藥物[5]。

小檗堿又名黃連素，來源于我國傳統植物黃連Franch.中的一種異喹啉類生物堿[6]，長期以來被用作非處方藥物治療腸道感染和腹瀉[7]。2004年，國內學者首先發現小檗堿在調節血脂方面具有與他汀類完全不同的新機制，且顯示出了非?？煽康陌踩浴＝陙?，隨著研究的不斷深入，小檗堿的抗腫瘤作用也逐漸得到認可，尤其是作為臨床腫瘤治療的輔助藥物[8-10]。小檗堿具有廣泛的抗腫瘤作用，已有研究表明，其抑瘤譜主要包括肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、胃癌、肝癌和腸癌等[11-12]。近年來，關于小檗堿的研究，更多地從體外轉向體內，這一現象在很大程度上表明，小檗堿在體外細胞模型和體內動物模型上抗腫瘤作用的重現性和轉化潛力已經引起了人們的關注。然而，目前小檗堿在臨床上仍然僅僅局限于治療菌痢、急性腸炎、胃腸炎等腸道感染疾病，尚無關于抗腫瘤臨床試驗結果的報告[13-14]?；诖?，本文主要從抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、阻滯細胞周期、抑制腫瘤細胞遷移和侵襲、誘導腫瘤細胞自噬、抗炎抗氧化以及免疫調節等方面綜述了小檗堿的抗腫瘤作用及機制，以期為其在臨床腫瘤治療中的研究提供參考。

1 抑制腫瘤細胞增殖

據報道，小檗堿可從多條途徑調節細胞信號傳導，抑制腫瘤細胞異常增殖。一項基于質譜的無標記蛋白質組學探索小檗堿治療結直腸癌的研究顯示，其能通過降低檸檬酸合成酶的活性抑制人結腸癌細胞Caco-2細胞和Lovo細胞的增殖[15]。研究發現，小檗堿能通過抑制固醇調節元件結合蛋白（sterol regulatory element binding protein，SREBP）-1的激活和SREBP裂解激活蛋白的表達，導致關鍵產脂酶的下調，使脂質合成受阻，并通過Wnt/β-catenin途徑抑制結腸癌細胞的增殖[16]。Gong等[17]發現小檗堿能夠通過下調葡萄糖調節蛋白（glucose-regulated protein，GRP）78的表達，抑制人結直腸癌HT-29細胞的增殖。在人非小細胞肺癌A549細胞中，小檗堿能夠通過誘導衰老相關β半乳糖苷酶活性和細胞周期抑制劑p21野生型p53活化片段（wild-type p53 activated fragment 1，WAF1）的表達，抑制腫瘤細胞的增殖[18]。小檗堿還能降低黑素瘤A375細胞周期相關基因細胞周期蛋白依賴激酶1（cyclin-dependent kinase 1，）、細胞周期蛋白依賴激酶2（cyclin-dependent kinase 2，）、細胞周期蛋白D1（cell cycle protein D1，C）和細胞周期蛋白A（cell cycle protein A，）的表達，升高和含量，降低上述基因相關蛋白的表達而抑制腫瘤細胞的增殖[19]。此外，小檗堿在與其他成分協同抑制腫瘤細胞增殖方面也已被報道，如小檗堿在與人參皂苷Rg3聯合應用時，能夠促進凋亡相關蛋白（Bcl2-associated X，Bax）的表達以及抑制凋亡抑制基因、增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）的產生，對NPC-CNE2細胞產生協同抗增殖作用[20]。

2 促進腫瘤細胞凋亡

小檗堿主要通過影響活性氧相關的信號通路JNK/p38、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、蛋白激酶C（protein kinase C）、細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated kinases，ERK）等來激活線粒體相關性途徑誘導細胞凋亡。在人早幼粒白血病HL-60細胞中，小檗堿能夠引起染色質凝集和DNA斷裂，通過激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）、半胱氨酸蛋白水解酶-3（cysteine-containing aspartate-specific protease 3，Caspase-3）和半胱氨酸蛋白水解酶-8（cysteine-containing aspartate-specific protease 8，Caspase-8）產生誘導凋亡的效應[21]。在皮膚鱗狀癌A431細胞中，小檗堿能以濃度和時間相關的方式抑制細胞增殖，與此同時，在實驗中觀察到關于凋亡誘導的一系列生化反應，包括線粒體膜電位的喪失、細胞色素C向胞漿的釋放、Bcl-2家族和caspases家族蛋白的表達，以及聚ADP核糖聚合酶的裂解[22]。此外，與正常肝HL-7702細胞相比，小檗堿能夠通過誘導一磷酸腺苷活化的蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）介導的caspase相關性線粒體途徑誘導細胞凋亡，選擇性降低人肝癌HepG2、SMMC-7721和Bel-7402細胞的存活率且較少引起對于正常細胞的毒性[23]。小檗堿還能通過上調XIAP相關因子1（XIAP associated factor1，）和生長停滯與DNA損傷誘導基因45α（growth arrest and DNA damage-indueible gene 45α，）的表達，誘導EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）的表達，誘導EBV轉化B細胞的線粒體凋亡[24]。經證實，小檗堿介導的去乙?；敢种谱饔脤е翭oxO1/3a和p53乙酰化，繼而引起BH3蛋白Bim/PUMA的激活，該過程在一定程度上與線粒體介導的細胞凋亡有關[25]。此外，小檗堿還能通過非線粒體相關途徑抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的激活，從而促進細胞凋亡[26]。實驗發現，小檗堿、放射線單獨或合用均可對SK-MES-1細胞產生明顯的誘導凋亡作用，但合用時效果更顯著，單純放射線照射可刺激SK-MES-1細胞上調磷脂酶Cγ1（phospholipase Cγ1，p-PLCγ1）蛋白的表達，而小檗堿則可逆轉這種作用并下調p-PLCγ1蛋白[27]。

3 阻滯細胞周期

細胞周期的改變能在不同程度上抑制或促進癌癥的發展[28-29]。研究表明，小檗堿能夠通過調節多種腫瘤細胞的周期產生抗腫瘤作用[30]。一方面，其能通過抑制Cyclin D1和Cyclin E1的表達，阻滯人肺腺癌A549細胞于G1期[31]。此外，Hsp90抑制劑和小檗堿聯合應用時，能夠協同抑制CDK4的表達和調節Cyclin D1，抑制結直腸癌細胞的生長[32]。在人軟骨肉瘤細胞HBT-94模型中，小檗堿能夠通過激活PI3K/Akt和p38信號通路，上調p53和p21水平，引起G2/M期阻滯[33]。在乳腺癌細胞中，小檗堿能阻滯細胞于S期，增強癌細胞對化療的敏感性[34]。此外，小檗堿也被證明能夠通過調節基因的表達影響細胞周期。具體來說，其通過抑制mRNA的降解，穩定mRNA的翻譯過程，影響腫瘤細胞周期的進程[35]。小檗堿還能通過抑制Rb蛋白的磷酸化，阻止轉錄激活因子E2F蛋白與Rb蛋白的分離，從而抑制細胞從G1期向S期轉變[36]。

4 抑制腫瘤細胞遷移和侵襲

在臨床中，多數腫瘤患者因癌細胞從單一病灶向其他遠端組織的侵襲和轉移而加重病情。腫瘤細胞的侵襲和轉移為多環節、多因素參與的復雜過程。研究發現，其能通過靶向ephrin-B2蛋白和抑制基質金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP2）、基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP9）的表達抑制乳腺癌細胞的轉移[37-38]。小檗堿還能通過下調大鼠維甲酸受體α（rat retinoic acid receptor α，RARα）和上調RARβ抑制上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）進程，引起對PI3K/Akt信號通路的抑制[39]。此外，在三陰性乳腺癌細胞中，小檗堿通過抑制EGFR/MEK/ERK信號通路下調白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）的表達，進而抑制細胞的侵襲和轉移[40]。在人喉癌Hep2細胞中，小檗堿的介入能夠使侵襲細胞顯著減少，劃痕閉合率降低，細胞中血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、MMP-2和MMP-9蛋白水平顯著下調[41]。血管生成在腫瘤的進展和轉移中起著關鍵性作用[42]。體外和體內研究表明，小檗堿能夠抑制腫瘤細胞mRNA的表達[43]，提高結直腸癌eEF2細胞的磷酸化水平[44]。采用反向篩選和分子對接實驗，研究者發現小檗堿能夠結合并抑制血管內皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的活性，阻斷其介導的Akt/mTOR/P70S6K信號通路的激活，進而發揮抗血管生成作用[45]。有研究表明，EMT與腫瘤的發生發展、耐藥、侵襲、轉移有著密切的聯系。小檗堿能通過抑制轉化生長因子（transforming growth factor，TGF)-β/Smad信號通路，干預TGF-β1誘導人肝癌HepG2細胞的EMT進程，影響細胞的遷移和侵襲能力[46]。

5 誘導腫瘤細胞自噬

自噬是細胞程序性死亡的一種形式，在維持細胞內穩態方面發揮著重要作用。在膠質母細胞瘤中，小檗堿通過靶向AMPK/mTOR/ULK1途徑，引起自噬過程激活[47]。在乳腺癌細胞中，小檗堿通過調節Jun氨基末端激酶（Jun N-terminal kinase，JNK）的磷酸化和促進Bcl-2/beclin-1復合物的分離誘導腫瘤細胞自噬[48]。在胃癌BGC-823細胞中，小檗堿通過誘導細胞抑制性自噬發揮抗胃癌作用[49]。此外，小檗堿還能通過增加癌細胞與葡萄糖調節蛋白78（glucose-regulated protein 78，GRP78）和III型磷脂酰肌醇激酶VPS34的結合能力而誘導自噬的發生[50]。先前的一項研究表明，小檗堿促進miR30家族與beclin1 3′-UTR區的結合，下調自噬蛋白BECN1的表達，抑制小鼠脂肪細胞的基礎性自噬[51]?；谏鲜鲅芯浚￠迚A對自噬的作用比較復雜，一方面誘導自噬，另一方面卻抑制自噬發揮抗腫瘤作用。雖然近年來關于小檗堿在自噬調節方面有了較為廣泛的研究，但其具體機制還有待闡明。

6 抗炎和抗氧化

慢性炎癥以及氧化損傷與癌癥進程有著重要的聯系，腫瘤微環境中的炎癥細胞及炎癥因子可促進炎癥發生，進而引發腫瘤[52]。據統計，15%～20%的癌癥引起的死亡與炎癥相關[53]。此外，炎癥細胞因子和腫瘤浸潤性免疫細胞在腫瘤發生過程中的作用也已被證實。研究發現，小檗堿通過調節AMPK/ mTOR信號通路減少氧化型低密度脂蛋白誘導的炎癥反應[54]。在肝纖維化過程中，小檗堿通過抑制硫代乙酰胺誘導的炎癥反應以及抗氧化損傷作用來抑制其進程[55]。在骨骼細胞中，小檗堿通過激活AMPKα-SIRT-1-PGC-1α信號通路和抑制有絲分裂原激活蛋白激酶4-SAPK/JNKC-Jun發揮抗炎作用[56]。此外，小檗堿還能通過抑制炎癥因子的過度表達，改善胰島素抵抗，降低多囊卵巢綜合征發展為子宮內膜癌的風險[57]。

7 免疫調節

惡性腫瘤患者隨著腫瘤的發生和發展，或在化療、放療的過程中，機體的免疫力顯著降低。因此，中藥有效成分憑借其較小的不良反應和免疫調節功能在惡性腫瘤的免疫治療過程中受到青睞。小檗堿對腫瘤免疫治療有積極作用。研究表明，其可作為多巴胺D1和D2受體的拮抗劑，抑制干擾素-γ、TNF-α、IL-6和IL-1β的分泌[58]。小檗堿還能下調TNF-α和IL-6水平，抑制CD4＋T細胞的增殖，改善自身免疫性神經病變[59]。此外，小檗堿還能通過抑制信號傳導轉錄激活因子1（signal transducer activator of transcription 1，STAT1）的磷酸化水平，抑制IFN-γ誘導的吲哚胺2,3-雙加氧酶1（indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO1）表達[60]。這些結果表明小檗堿是一種潛在的腫瘤免疫治療候選藥物。

8 其他機制

8.1 干預microRNA的表達

MicroRNA是一類由內源基因編碼的長度約為22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，其在動植物中參與轉錄后基因表達調控，目前已經鑒定出大約2500個microRNA分子，microRNA的過度表達與腫瘤的發生發展密切相關[61-62]。研究表明，在多發性骨髓瘤、肝癌、結直腸癌、胃癌、卵巢癌和膠質母細胞瘤等嚴重人類腫瘤中，小檗堿通過靶向microRNA發揮抗腫瘤作用[63]。在子宮內膜癌的治療過程中，小檗堿通過miR-101/COX-2/PGE2信號途徑抑制子宮內膜癌腫瘤的生長和轉移[64]。在多發性骨髓瘤模型中，小檗堿抑制細胞活性，下調的表達，靶向microRNA的核心區域進而抑制多發性骨髓瘤細胞的增殖和遷移[65]。

8.2 抑制端粒酶的活性

端粒酶是在細胞中主導端粒延長的一種酶，為基本的核蛋白逆轉錄酶，其異常激活可導致腫瘤細胞的永生化[66]。小檗堿能夠抑制與人端粒酶逆轉錄酶（human telomerase reverse transcriptase，hTERT）啟動子的結合，導致hTERT表達降低，逆轉腫瘤細胞的永生化[67]。另一項研究表明，小檗堿能夠通過穩定內源性端粒G四鏈的結構[68]，抑制RNA模板與相關復合物的結合，從而抑制端粒酶活性[69]。

8.3 腸道菌群的介導效應

腸道菌群是人體內比較復雜和龐大的體系。最新研究報道，腸道菌群與多數疾病的發生密切相關，如肥胖、糖尿病、心臟病等[70-71]。小檗堿的治療作用與腸道菌介導的效應密切相關[72]。一項關于小檗堿對腸道菌群介導的高脂飲食Apc (min/+) 小鼠結直腸癌發生率影響的研究顯示，小檗堿能顯著降低高脂飲食小鼠腸道腫瘤的發生，改變Apc (min/+) 小鼠腸道菌群結構。在門水平上顯著抑制疣狀芽胞菌的繁殖。在屬水平上，抑制嗜黏蛋白阿克曼菌，增加能產生短鏈脂肪酸的優勢菌種豐度[73]。

小檗堿的抗腫瘤作用機制見圖1，部分小檗堿抗腫瘤作用的相關信息見表1。

9 結語

惡性腫瘤已經成為危害人類健康的主要慢性疾病，傳統中醫藥在治療惡性腫瘤方面彰顯出獨特的價值。《仁齋直指方論》指出，“毒根深藏”為惡性腫瘤所呈現腫塊的主要特點，這一學說為中醫學“苦寒解毒法”治療腫瘤提供了新的思路和依據。黃連為著名的川產道地藥材，具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效，被廣泛用于抗菌、抗炎、抗腫瘤、調節血糖和血脂等。近年來的研究發現，黃連富含的異喹啉生物堿小檗堿為其介導生物學效應的主要物質基礎。因此，本文對小檗堿抗腫瘤作用及其相關機制的研究進展進行綜述，以期為其在臨床腫瘤治療中的研究提供參考。

續表1

作用機制作用途徑評價模型劑量/(μmol·L?1)應用文獻 阻滯細胞周期通過PI3K/Akt和p38激酶途徑阻滯細胞于G2/M期人軟骨肉瘤細胞HTB-9410～100 體外33 干擾XRCC1介導的基底切除修復，增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性人乳腺癌BT549和MDA-MB-231細胞20～400體外 34 抑制Rb mRNA的降解，穩定Rb的翻譯過程，影響細胞周期進程ICR小鼠1、2、4 mg·kg?1體內35 誘導G2/M周期阻滯，下調細胞周期蛋白A1、B1、Cdk1，上調Cdk4、p21、p53蛋白子宮平滑肌瘤UtLM細胞10、20、50體外36 抑制腫瘤細胞靶向腎上腺素B2人乳腺癌ZR-75-30細胞0.39～50.00體外37 侵襲和遷移調控PI3K/Akt通路抑制喉癌細胞增殖、侵襲和遷移人喉癌Hep2細胞5～20體外41 抑制調控因子Id-1的表達人肝癌MHCC-97L細胞 人肝癌HepG2細胞 人肝癌SKHep1細胞 裸鼠125～250 125～250 125 7、10 mg·kg?1·(2d)?1體外 體外 體外 體內43 通過eEF2途徑對抗血管生成人肝癌HepG2和MHCC97L細胞8～512 μg·mL?1體外44 結合并抑制VEGFR2的活性，阻斷其介導的Akt/mTOR/ P70S6K信號通路的激活，進而發揮抗腫瘤血管生成作用人臍靜脈內皮細胞與肺癌細胞A549融合細胞株EA. hy9265～80 體外45 通過TGF-β/Smad通路抑制TGF-β1誘導的細胞上皮間質轉化人肝癌HepG2細胞1～64 體外46 下調COX-2/PGE2-JAK2/STAT3信號通路人結直腸癌SW620和LoVo細胞5～80 體外 80 抑制Stat3向細胞核的轉移，調節MMP蛋白的表達人肺癌細胞A5495～30 體外81 誘導腫瘤細胞抑制mTOR/ULK1途徑，引起糖酵解能力的受損人神經膠質瘤U251和U87細胞10～250 體外47 自噬提高JNK和Beclin1的磷酸化水平，降低Bcl-2的磷酸化，引起自噬性細胞死亡人乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231細胞2.5～10.0體外 48 增加腫瘤組織中自噬標志性蛋白LC3-Ⅱ和Beclin-1的表達水平移植瘤裸鼠5、10、20 mg·kg?1體內49 提高GRP78蛋白的水平以及GRP78與VPS34結合的能力誘導自噬性死亡人肝癌HepG2細胞 人結直腸癌DLD-1細胞人結直腸癌HCT116細胞50～350 50～350 50～350體外 50 下調BecN1蛋白的表達，抑制小鼠脂肪細胞和脂肪組織的基礎性自噬脂肪3T3-L1細胞0.2、1.0、5.0體外51 增強AMPK活化和自噬小鼠足MPC5細胞2.5、5.0 體外82 激活p38信號通路促進腫瘤細胞自噬和凋亡人結腸癌HCT-15細胞50、100體外83 促進細胞內質網應激反應，調節細胞自噬人卵巢癌SKOV3細胞12.5～400.0 體外84 其他通過激活AMPK/mTOR信號通路抑制炎癥反應單核巨噬細胞J774A.12體外54 減少TGF-β1生成，減少膠原和纖維黏連蛋白沉積，減少肝纖維化纖維生成，降低Akt蛋白的相對磷酸化水平SD大鼠50 mg·kg?1體內55 下調caspase-1/IL-1β炎癥信號軸 人成骨肉瘤Saos-2和MG-63細胞10～120 μg·mL?1體內 85 介導miR-101抑制人子宮內膜癌細胞生長和轉移人子宮內膜癌AN3 CA和HEC-1-A細胞10～160體外 64 抑制細胞活力，下調miR-19a/92a的表達人多發性骨髓瘤RPMI-8266和U266細胞20～80體外65 下調miR-429的表達水平手術切除的組織4～16體外86 穩定細胞內端粒G-四折疊結構人宮頸癌Siha細胞、人肺癌A549細胞、人早幼粒白血病HL-60細胞、成纖維細胞BJ1.25～15.00體外 68 抑制GRP78蛋白的分泌，增強結腸癌細胞對5-氟尿嘧啶的敏感性人結腸癌DLD1和HCT-116細胞1～20體外87

據文獻報道，在通常情況下抑制單個信號通路或單個基因的產物不足以實現對惡性腫瘤的預防或治療，但也不排除少數作用于單一靶點卻能起到良好腫瘤治療作用的藥物如免疫檢查點抑制劑。雖然如此，目前用于癌癥治療的藥物仍然大多只針對單一靶點產生生物學效應。另一方面，腫瘤治療以化學藥物居多，而如何降低化療藥物的不良反應又是當前面臨的一大難題。中草藥憑借多靶點、多環節、多途徑的優勢以及較小的不良反應在疾病的防治方面優勢顯著，在此次抗擊新型冠狀病毒肺炎的過程中更是屢建奇功。小檗堿作為一種植物源活性成分，能夠靶向腫瘤發生和發展的各個過程，如抑制腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲，誘導腫瘤細胞凋亡和自噬，抗血管生成以及免疫調節等。與化學合成藥物相比，其來源廣泛且不良反應小，在惡性腫瘤的治療方面呈現出巨大的潛力。然而，小檗堿作用靶點廣泛，通路眾多，在機制研究上較難明確相對突出的作用途徑。況且，中藥單體成分存在的眾多靶點，是否也介導了其不良反應的產生，值得深入闡釋。因此，單純的以多路徑和多靶點評判藥物應用價值，在臨床上有失偏頗，利弊難以定論。近年來，有研究者提出，在抑制腫瘤細胞遷移和侵襲方面，小檗堿主要是通過調控Cadherin和MMP介導的通路發揮效應[9-10]，而通過Caspase家族相關因素干預腫瘤細胞的增殖，部分概述了小檗堿抗腫瘤作用的主要靶點和路徑，但仍需針對單一藥物成分、單一疾病模型以及單一機制和靶點進行臨床轉化的深入探討，實現基礎研究與臨床實踐的深度融合，由廣及深，為保障中藥單體成分治療腫瘤的安全性和有效性提供更為堅實的理論依據。

此外，盡管小檗堿在腫瘤的防治方面療效顯著，但其自身也存在一定的問題?；瘜W結構解析發現，小檗堿為具有共軛雙鍵的平面狀結構（圖2），剛性較強，在水中的溶解性能較差。同時，其作為外排轉運體P-gp的底物，口服后難以被腸道吸收進入血液，生物利用度較低。因此，小檗堿入血困難的瓶頸亟待突破。然而，王琰等[7]發現腸道菌群中的硝基還原酶可將殘留于腸腔的小檗堿轉化為較易吸收的二氫小檗堿，當二氫小檗堿被小腸上皮細胞吸收進入腸壁后，在腸壁組織氧化因子的作用下被迅速氧化回小檗堿，進入血液發揮血脂調節作用。類似地，這種現象（或兩種現象相互協同）是否也成為小檗堿抗腫瘤新的機制，值得深入探討。此外，雖然目前的制劑學手段在一定程度上改善了小檗堿存在的上述缺陷，但對于理想的“精準、足量、可控”遞送仍然存在一定的差距。因此，在傳統中醫藥理論的指導下，結合現代醫學實踐經驗和科技手段，深入研究藥物作用機制，積極開發新型藥物遞送策略以及制定完善的質量評價體系，著力破除制約小檗堿臨床應用的障礙和藩籬可能是未來研究的方向。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on anti-tumor effect of berberine

SUN Qiang1, HE Man1, ZHANG Meng1, ZENG Sha1, CHEN Li1, ZHOU Li-juan2, XU Hai-bo1

1. Department of Pharmacology, College of Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 2. Sichuan Academy of Chinese Medical Sciences, Chengdu 610041, China

Malignant tumor, a common problem faced by human beings, which is a serious public economic burden to the world. Generally, inhibition of a single signaling pathway or one single product of a gene is insufficient for the prevention and treatment of malignant tumors, but a few agents such as immune checkpoint inhibitor that can also play an excellent role in tumor treatment. However, at present, most of the drugs used in cancer treatment are only aimed at a single target to produce biological effects. The anti-tumor activity and mechanism of traditional Chinese medicine have the advantages of multi-path, multi-target, multi-pathway and multi-effect. Berberine, as an isoquinoline alkaloid of, can produce anti-tumor effects via inhibiting tumor cell proliferation, promoting apoptosis of tumor cells, blocking cell cycle, inhibiting tumor cell migration and invasion, inducing autophagy of tumor cells, anti-inflammatory, antioxidant, and immunomodulatory and so on. Compared with chemical agents, it has an extensive range of sources, safe and easy to obtain, which has great potential in the prevention and treatment of related cancers. The anti-tumor effect and mechanism of berberine were reviewed in this paper, in order to provide some ideas and theoretical basis for its anti-tumor research.

Franch.; berberine; malignant tumor; anti-tumor activity; mechanism of action

R285.5

A

0253 - 2670(2021)02 - 0603 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.02.035

2020-05-27

國家自然科學基金資助項目（81573813）；四川省教育廳省屬高校科研創新團隊建設計劃（18TD0017）；成都中醫藥大學“杏林學者“基金資助項目（YXRC2019002，ZRYY1917）

孫 強，男，博士，研究方向為中藥抗腫瘤藥理。E-mail: sunqiang@stu.cdutcm.edu.cn

徐海波，男，教授，博士生導師，研究方向為中藥抗腫瘤藥理。E-mail: xuhb@hotmail.com

[責任編輯 崔艷麗]