基于代謝組學的解表、清熱、瀉下類單味中藥研究進展

張 愷，丁麗琴，邱 峰, 3，張德芹*

基于代謝組學的解表、清熱、瀉下類單味中藥研究進展

張 愷1, 2，丁麗琴1，邱 峰1, 3，張德芹1*

1. 天津中醫(yī)藥大學 天津市現(xiàn)代中藥重點實驗室，天津 301617 2. 天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300193 3. 天津中醫(yī)藥大學中藥學院，天津 301617

以全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”《中藥學》規(guī)劃教材收載的解表、清熱、瀉下類常用中藥名稱為線索，分別以中英文“藥名”“代謝組學”為檢索詞，檢索2009—2019年中國知網(wǎng)、Pubmed數(shù)據(jù)庫的相關研究文獻，共檢索到國內(nèi)外文獻895篇，并納入單味中藥研究文獻70篇。對于應用代謝組學技術開展解表、清熱、瀉下類單味中藥研究的文獻進行了總結與歸納。提出單味中藥代謝組學研究應在中醫(yī)藥理論指導下，緊密結合傳統(tǒng)功效及應用，開展系統(tǒng)的實驗及臨床研究，并建立符合中醫(yī)證候認知規(guī)律的中藥表征體系，進而從分子水平上揭示中藥的物質(zhì)基礎及作用機制，科學地表征中藥“七情”單行的內(nèi)涵，為中藥七情配伍及經(jīng)典名方用藥規(guī)律研究提供借鑒。

代謝組學；解表藥；清熱藥；瀉下藥；中藥單行

中藥“七情”是中藥基本理論的重要組成部分，我國第一部本草學專著《神農(nóng)本草經(jīng)》將藥與藥之間的相互作用總結為單行、相須、相使、相畏、相殺、相惡、相反7個方面，稱為中藥的“七情”。其中，“單行”是指單用一味中藥來治療某種病情單一的疾病[1]。明代陳嘉謨《本草蒙筌》記載“有單行者，不與諸藥共劑，而獨能攻補也。”李時珍在《本草綱目》將單行解釋為“獨行者，單方不用輔也。”意即單行就是用單味藥治病，針對病情較為單純的病癥，選擇一種針對性較強的藥物即可達到治療目的。如單用黃芩治療肺熱出血的清金散，單用白芷治療陽明經(jīng)頭痛的都梁丸，以及單用人參治療元氣虛脫的獨參湯等，古往今來在臨床用藥中有廣泛應用。單行作為中藥七情之首，是中藥配伍的基礎應用原則，因此針對中藥單行開展現(xiàn)代化研究，追蹤闡明單味中藥的作用機制與物質(zhì)基礎，有助于中藥配伍科學內(nèi)涵的系統(tǒng)闡釋，對中藥七情理論的繼承與發(fā)展以及創(chuàng)新中藥的研究與開發(fā)具有重要意義。

中藥具有多組分、多靶點、多途徑發(fā)揮整體調(diào)節(jié)作用的藥效特點，傳統(tǒng)的單一研究模式難以揭示中藥復雜的體內(nèi)過程與作用機制。近年來，代謝組學等系統(tǒng)生物學技術的引入和發(fā)展為中藥藥效評價與藥效物質(zhì)基礎研究提供了新方法與新思路[2-3]。代謝組學是20世紀90年代末繼基因組學、轉錄組學、蛋白質(zhì)組學后發(fā)展起來的一門組學技術。其建立在分子生物學基礎之上，致力于系統(tǒng)研究生物體在不同狀態(tài)（生理病理狀態(tài)、藥物干預等）下其代謝產(chǎn)物（內(nèi)源性代謝物質(zhì)）的種類、數(shù)量及變化規(guī)律[4]。研究主要借助現(xiàn)代生物分析技術（核磁共振、液質(zhì)聯(lián)用、氣質(zhì)聯(lián)用等）采集生物樣品（體液與組織提取液等）中的內(nèi)源性代謝物信息，再利用多元統(tǒng)計方法分析代謝組分的變化規(guī)律，從而揭示機體生命活動代謝本質(zhì)。將代謝組學技術應用于中藥研究中，可靈敏且全面的檢測到給藥后生物體的內(nèi)源性代謝物對藥物的反應，分析得到生物體對藥物有效性應答產(chǎn)生的整體信息，思路與中醫(yī)藥的整體觀、動態(tài)觀、辨證觀相契合，相較于針對單一成分或靶點的傳統(tǒng)分析方法優(yōu)勢突出，為中藥現(xiàn)代化研究提供了良好平臺[5]。近年來，隨著代謝組學與質(zhì)譜分析技術的不斷發(fā)展與進步，代謝組學已在中藥藥效作用、物質(zhì)基礎、質(zhì)量控制、體內(nèi)代謝等中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究領域中得到了廣泛應用。

為了深入系統(tǒng)地歸納總結基于代謝組學的單味中藥研究進展，以全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”《中藥學》規(guī)劃教材（《中藥學》教材）收載的常用中藥名稱為線索，重點關注解表、清熱、瀉下3類中藥，分別以中英文“藥名”“代謝組學”為檢索詞，檢索2009—2019年中國知網(wǎng)、Pubmed數(shù)據(jù)庫的相關研究文獻。最終檢索到國內(nèi)外文獻895篇，納入單味中藥研究有效文獻70篇，進而對應用代謝組學技術開展上述3類中藥相關研究的文獻進行總結歸納，為更好地開展中藥七情配伍及經(jīng)典名方用藥規(guī)律研究提供借鑒。

1 研究現(xiàn)狀

《中藥學》教材收載常用中藥按功效分為21類，總計567味藥物。前期文獻檢索工作統(tǒng)計了近10年來應用代謝組學技術開展的各類單味中藥相關研究，統(tǒng)計結果顯示已有131味中藥基于代謝組學在作用機制、藥效物質(zhì)基礎及毒性評價等方面進行了研究，占常用藥物的23.10%。其中補益、清熱、活血化瘀藥研究頻次較高，三者共占已開展代謝組學研究藥物總數(shù)的42.75%。解表、清熱、瀉下類中藥分別占比6.11%、13.74%、5.34%，見圖1、2。

1.1 基于代謝組學的解表藥研究

解表藥是指以發(fā)散表邪為主要功效，常用以治療表證的藥物。《中藥學》教材收載常用解表類中藥36味（發(fā)散風寒藥21味，發(fā)散風熱藥15味）。其中應用代謝組學技術已開展研究的單味解表藥8味（發(fā)散風寒藥5味，發(fā)散風熱藥3味），占常用解表藥的22.22%。解表藥主治惡寒發(fā)熱、頭身疼痛、無汗或有汗不暢、脈浮之外感表證，現(xiàn)有代謝組學研究主要涉及糖尿病與心血管疾病，與解表藥傳統(tǒng)功效的相關性相對較弱。從代謝通路層面分析，氨基酸代謝通路是解表藥干預的共性通路，提示調(diào)節(jié)氨基酸代謝可能是解表藥發(fā)揮藥效的作用機制之一。此外在毒理研究方面，解表藥中共有2味中藥具有毒性，分別為細辛與蒼耳子，現(xiàn)有代謝組學研究已針對二者的毒性作用機制進行了分析探討，具體研究情況見表1。

*-毒理研究，下表同

*-toxicology research, same as the below table

1.2 基于代謝組學的清熱藥研究

清熱藥是指以清解里熱為主要功效，常用以治療里熱證的藥物。《中藥學》教材收載常用清熱類中藥78味（清熱瀉火13味，清熱燥濕藥7味，清熱解毒藥45味，清熱涼血藥8味，清虛熱藥5味）。其中應用代謝組學技術已開展研究的單味清熱藥物18味（清熱瀉火3味，清熱燥濕藥5味，清熱解毒藥7味，清熱涼血藥3味），占常用清熱藥物的23.08%，見表2。清熱藥種類豐富、數(shù)量繁多，臨床應用范圍廣，凡遇表邪入里化熱的臟腑熱證，均可在辨證基礎上應用清熱藥治療。從研究數(shù)量上看，現(xiàn)有清熱藥代謝組學研究多集中于黃芩、黃連、連翹等熱點藥物，研究覆蓋程度仍有待進一步提高。從疾病模型上看，代謝組學研究涉及急性炎癥、糖尿病、高血壓、高脂血癥、胃黏膜損傷、潰瘍性結腸炎、前列腺炎、前列腺癌、肝纖維化、腎纖維化、腫瘤、甲亢等病證，基本涵蓋了清熱藥的現(xiàn)代醫(yī)學主治病證，但與其傳統(tǒng)功效的相關性仍相對較弱。

1.3 基于代謝組學的瀉下藥研究

瀉下藥是指以瀉下通便為主要功效，常用以治療大便秘結、胃腸積滯、實熱內(nèi)結及水腫停飲的藥物。《中藥學》教材收載常用瀉下類中藥17味（攻下藥4味，潤下藥3味，峻下逐水藥10味）。其中應用代謝組學技術已開展研究的單味瀉下藥物7味（攻下藥2味，峻下逐水藥5味），占常用瀉下藥物的41.18%。單味瀉下藥代謝組學研究情況見表3。攻下藥既有較強的攻下通便作用，又可導熱下行，發(fā)揮清熱瀉火之功效，現(xiàn)有代謝組學研究主要圍繞大黃與芒硝的瀉下作用開展，與傳統(tǒng)功效具有一定的相關性。潤下藥多為植物種子或種仁，味甘性平，藥性緩和，臨床應用中常與其他藥物配伍合用，單用用法較為少見，故在本文中未檢索到相關代謝組學研究報道。峻下逐水藥大多苦寒有毒，藥力峻猛，易傷正氣及脾胃，限制了其在臨床的廣泛應用。經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)本類藥物的代謝組學研究大多圍繞毒性評價與毒性機制開展，代謝組學在毒理研究中具有高靈敏度、高通量和無偏向性的優(yōu)勢，可為中藥毒性機制闡釋以及安全性評價提供良好平臺。

續(xù)表2

類別藥物名稱傳統(tǒng)功效單行代表方劑及出處分析樣品分析技術藥理研究代謝通路文獻 清熱解毒藥重樓清熱解毒，消腫止痛，涼肝定驚宮血寧膠囊《中國藥典》大鼠尿液1H-NMR抗腫瘤能量、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸代謝50 敗醬草清熱解毒，消癰排膿，祛瘀止痛敗醬湯《千金翼方》大鼠尿液UPLC-Q-TOF-MS抗炎、抗氧化未注明51 山豆根清熱解毒，消腫利咽肝炎靈注射液《衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑第十八冊》肝癌細胞UPLC-Q-TOF-MS抗乙肝病毒脂肪酸、視黃醇、膽汁酸代謝52 大鼠尿液NMR腎毒*未注明53 白花蛇舌草清熱解毒，利濕通淋白花蛇舌草注射液《衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑第十七冊》小鼠肝組織GC/MS保肝碳水化合物、氨基酸、三羧酸循環(huán)54 大鼠血漿、尿液1H-NMR抗癌氨基酸代謝、糖酵解或糖異生55 清熱涼血藥玄參清熱涼血，滋陰降火，解毒散結玄參飲《醫(yī)學摘粹》大鼠肝臟、尿液UPLC-TOF-MS緩解甲亢癥狀，滋陰降火糖基磷脂酰肌醇、花生四烯酸、嘌呤、α-亞麻酸、亞油酸、谷胱甘肽和甘油磷脂代謝；色氨酸、嘧啶、酪氨酸、嘌呤代謝、甾體激素類生物合成56、57 大鼠血清UPLC-TOF-MS利水原發(fā)性膽汁酸生物合成、葉酸合成、鞘脂類、甘油磷脂代謝58 大鼠肝臟UPLC-Q-TOF-MS改善消化功能，調(diào)節(jié)糖脂代謝胰島素分泌、甘油磷脂、嘌呤代謝、膽汁酸分泌、磷脂酶D信號通路；糖基磷脂酰肌醇、內(nèi)源性大麻素生物合成59 赤芍清熱涼血，散瘀止痛赤芍藥散《衛(wèi)生總微》大鼠血清UPLC-MS抗炎花生四烯酸代謝60 大鼠血清UPLC-MS抗血小板凝集血小板活化；能量、花生四烯酸代謝61 水牛角清熱涼血，解毒定驚濃縮水牛角片《衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑第十冊》大鼠血漿、尿液UPLC-Q-TOF-MS解熱花生四烯酸代謝、氧化應激62

2 面臨的挑戰(zhàn)與對策

2.1 研究覆蓋程度有待提高

盡管近年來代謝組學在中醫(yī)藥領域已經(jīng)得到了重視與應用，但從本研究統(tǒng)計結果來看，已開展代謝組學研究的各類中藥數(shù)量仍較少，研究覆蓋面仍有待提高。從解表、清熱、瀉下3類藥物研究情況來看，僅檢索到33味中藥已開展代謝組學相關研究，且多集中于黃芩、黃連等熱點藥物，有98味中藥的代謝組學研究尚屬空白，此種情況亦普遍存在于其他各類功效藥物研究中。中藥代謝組學研究應將中醫(yī)基礎理論與系統(tǒng)生物學思想有機結合，基于中藥功效分類系統(tǒng)地開展中藥代謝組學研究，從而填補單味中藥代謝途徑及調(diào)控機制研究的空白。

2.2 研究樣本類型有待豐富

在解表、清熱、瀉下3類中藥的代謝組學研究中，研究者針對疾病模型所選取的分析樣本類型較為單一，多以血清、血漿、尿液、糞便或組織中的1種或2種樣本進行檢測分析。不同類型的分析樣本可反映出不同層面的代謝信息，相對單一的樣本類型往往不足以全面反映中藥復雜的體內(nèi)過程與作用機制。建議在開展中藥代謝組學研究時，應盡可能全面采集并系統(tǒng)分析血液-尿液-糞便-組織樣品，通過對生物體各類生物標志物的分布與組成特征的整合研究，全面客觀地揭示中藥代謝途徑與作用機制。

2.3 分析檢測技術有待提高

綜合分析現(xiàn)有中藥代謝組學研究文獻，研究者多選用經(jīng)典的NMR、LC-MS、GC-MS分析技術進行樣本檢測，其中以高通量的液質(zhì)聯(lián)用平臺應用最為廣泛。不同的代謝組學檢測技術具有各自的優(yōu)勢與缺陷，NMR能夠保持樣品的完整性，操作簡單快速，重復性高，但檢測靈敏度低；GC-MS在代謝物定性方面頗具優(yōu)勢，但樣本前處理復雜，檢測范圍局限性大；LC-MS檢測范圍廣，分析周期短，動態(tài)范圍寬，但對于對照品的依賴度較高。近年來，現(xiàn)代儀器分析技術的不斷進步促進了代謝組學的飛速發(fā)展，國內(nèi)外學者在質(zhì)譜技術優(yōu)化以及譜圖數(shù)據(jù)分析等方向取得了較多創(chuàng)新研究成果，但衍生的高新前沿技術在中藥研究領域中的應用較為匱乏。在今后的中藥代謝組學研究中，應進一步規(guī)范樣品采集、分析、處理等步驟的標準，以獲取穩(wěn)定可靠、重現(xiàn)性高的檢測結果；促進多種高通量分析手段的整合應用，最大化地檢測小分子代謝組，以全面反映中藥的代謝模式變化；優(yōu)化改進代謝組學數(shù)據(jù)分析方法，完善并擴大現(xiàn)有中藥數(shù)據(jù)庫與代謝物數(shù)據(jù)庫；并促進代謝組學與蛋白組學、轉錄組學、基因組學以及其他學科的融合，建立符合中藥作用特征的代謝組學方法學體系，以更好地服務于中藥現(xiàn)代化研究。

2.4 實驗設計與傳統(tǒng)功效的結合度有待加強

在實驗設計方面，現(xiàn)有中藥代謝組學研究存在開展動物實驗多，人體臨床試驗少；采用西醫(yī)疾病模型多，中醫(yī)證候模型少；針對現(xiàn)代藥理研究多，傳統(tǒng)功效應用研究少等問題。將代謝組學技術應用于中藥研究中，仍需在中醫(yī)藥理論指導下，緊密結合傳統(tǒng)功效與應用，開展系統(tǒng)的動物實驗及臨床研究，進而建立符合中醫(yī)證候認知規(guī)律的中藥的表征體系，從分子水平上揭示中藥的物質(zhì)基礎及作用機制，科學地表征中藥“七情”單行的內(nèi)涵，為更好地開展中藥七情配伍及經(jīng)典名方用藥規(guī)律研究提供借鑒。

3 結語

代謝組學在中醫(yī)藥研究中具有獨特優(yōu)勢，在中藥作用機制與藥效物質(zhì)基礎研究等方面具有廣闊的應用前景。目前中藥代謝組學研究仍處于不斷發(fā)展及完善的階段，相信隨著代謝組學技術的日益成熟，必定能為進一步揭示單味中藥與復方的科學內(nèi)涵提供更好的技術手段，有力推動中藥現(xiàn)代化研究的進程。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on metabolomics-based study of exterior-releasing herbs, heat-clearing herbs, and purgative herbs

ZHANG Kai1, 2, DING Li-qin1, QIU Feng1, 3, ZHANG De-qin1

1. Tianjin State Key Laboratory of Modern Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China 3. School of Chinese Materia Medica, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

According to the textbook of “” in the “13th Five-Year Plan” of Chinese medicine for higher education of Chinese medicine industry, relevant research literatures in CNKI and Pubmed databases were searched from 2009 to 2019 using “metabolomics/metabonomics” and the names of exterior-releasing herbs, heat-clearing herbs, and purgative herbs as search terms. Finally, a total of 895 references at home and abroad were found, and 70 articles related to herbal monotherapy were included. Research progress on metabolomics-based study of exterior-releasing herbs, heat-clearing herbs, and purgative herbs are comprehensively reviewed in this paper. The metabolomics study on single herb should be based on the traditional Chinese medicine (TCM) theory and closely combined with the traditional efficacy and application. It is necessary to carry out systematic animal experiments and clinical studies, and establish a TCM characterization system in line with the TCM syndrome theory. Metabolomics study is conducive to reveal the therapeutic material basis and mechanism of TCM from a molecular perspective. It may help to explain the scientific basis of herbal monotherapy and provide a reference for studies on the compatibility of herbs as well as TCM formula.

metabolomics; exterior-releasing herbs; heat-clearing herbs; purgative herbs; herbal monotherapy

R285.1

A

0253 - 2670(2021)02 - 0585 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.02.033

2020-03-26

國家重點研發(fā)計劃項目（2019YFC1708803）；天津市教委科研計劃項目（2019KJ076）

張 愷（1990—），男，助理研究員，博士，從事中藥藥效物質(zhì)基礎研究。E-mail: kennyfind@sina.com

張德芹，女，博士生導師，教授，從事中藥基本理論及臨床應用研究。E-mail: deqin123@163.com

[責任編輯 崔艷麗]