青稞可溶性膳食纖維與姜黃素復配后增溶及促吸收作用研究

李 銳，張 倩，孫良堃，李嶺慧，張心潔，朱宗萍，廖洋樣，侯曙光*，周 睿，廖 婉*

·藥劑與工藝·

青稞可溶性膳食纖維與姜黃素復配后增溶及促吸收作用研究

李 銳1, 2，張 倩1#，孫良堃3，李嶺慧1，張心潔1，朱宗萍1，廖洋樣1，侯曙光1*，周 睿4*，廖 婉1*

1. 成都中醫藥大學 西南特色中藥資源國家重點實驗室，四川 成都 611137 2. 成都植宇生物科技有限公司，四川 成都 610041 3. 太極集團四川太極制藥有限公司，四川 成都 610225 4. 成都東唐智行信息技術有限公司，四川 成都 610041

青稞var.可溶性膳食纖維（soluble dietary fiber ofvar.，HV- SDF）對姜黃素的增溶與促吸收作用研究。利用紫外分光光度法（ultraviolet spectrophotometry，UV）比較HV-SDF與姜黃素復配前后姜黃素在體外的溶出速率；利用超高效液相色譜串聯三重四級桿質譜儀（UPLC-ESI-MS/MS）測定HV-SDF與姜黃素復配前后大鼠血漿中姜黃素及其葡萄糖醛酸化代謝產物（curcumin glucuronide，Cur--glu）的含量。HV-SDF和姜黃素復配物（HV-SDF-Cur）組的姜黃素的體外溶出度達到62.96%，而姜黃素組的體外溶出度只有26.42%，結果表明，HV-SDF復配姜黃素后可使姜黃素的體外累積溶出率明顯增高；測定HV-SDF-Cur組大鼠血漿中姜黃素及Cur--glu的含量發現，其結果明顯高于姜黃素組。HV-SDF與姜黃素復配后可以增加姜黃素的水溶性和生物利用度；同時可為中藥難溶活性成分的臨床應用提供新思路。

姜黃素；青稞；可溶性膳食纖維；復配；增溶；促吸收作用；溶解度；生物利用度；UPLC-ESI-MS/MS

姜黃是姜科姜黃屬植物姜黃L.的干燥根莖，作為中國傳統的大宗藥材之一有著上千年的使用歷史。《唐本草》中首次記載了中藥姜黃，列其為中品，稱其：“味辛，苦，溫，歸脾、肝經，有破血行氣、通經止痛之功”[1]。姜黃素（curcumin，Cur）是中藥姜黃的主要生理活性成分，是一種具有1,7-二芳基庚二烯結構的多酚類化合物，2個相鄰的羰基常常出現酮式-烯醇式異構，主要以烯醇式結構存在[2-3]，其結構見圖1。隨著對姜黃素臨床研究的不斷深入，研究學者們發現姜黃素在抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗纖維化、調血脂、治療阿爾茨海默癥等疾病方面均有一定療效[4-10]，特別是其抗腫瘤活性，近年來引起廣泛的關注。同時其臨床安全性極高、不良反應少，很多臨床試驗已經證實成人每日口服12 g劑量的姜黃素并未出現明顯的毒性反應[11]，但姜黃素水溶性差、口服給藥后在胃腸道吸收少，故大多以姜黃素原型形式隨糞便排出體外，少量被吸收的姜黃素在體內代謝快且易失活，葡萄糖醛酸化代謝產物（curcumin glucuronide，Cur--glu）是姜黃素在體內的主要代謝產物之一，結構見圖1。即使加大口服給藥劑量，姜黃素在體內的血藥濃度仍然較低。以上原因導致其生物利用度低[12-13]，使得姜黃素在食品和醫藥領域的應用發展上都受到了極大的限制。

圖1 姜黃素和Cur-O-glu的化學結構

為提高姜黃素的水溶性和生物利用度，現已研究出多種方法改善其在體內的藥動學特性。開發出姜黃素前體藥、聯合佐劑以及研制新給藥系統[14-18]，對改善姜黃素的溶解性和生物利用度問題具有重要現實意義，這也是目前姜黃素的研究熱點問題。

青稞L. var.Hook. f.是世界上已知谷類作物中β-葡聚糖含量最高的一種作物[19-21]。β-葡聚糖[22-28]屬于可溶性膳食纖維（soluble dietary fiber，SDF），SDF的化學結構中含有很多親水基團和活性基團，有強吸水性、高保水性以及良好膨脹性。在Tian等[29]、Li等[30]、Zhang等[31]、Huang等[32]的研究中論證了中藥復方中發揮作用不僅只有單個成分，更主要為活性成分之間復配形成的超分子結構，該結構可增加中藥活性成分的溶解度、改善其體內吸收，提高生理活性。綜上，結合可溶性膳食纖維的特性及相關文獻的報道，推測SDF可能具有與中藥活性成分復配后形成超分子結構而增加其溶解度與體內吸收的作用。因此，本實驗以青稞為原料提取β-葡聚糖，將其稱為青稞可溶性膳食纖維（soluble dietary fiber ofL. var.Hook. f.，HV-SDF），將其與姜黃素聯合給藥，研究二者復配后對姜黃素的增溶、促吸收作用。本實驗運用紫外光譜（UV）測定姜黃素在青稞可溶性膳食纖維-姜黃素復配物（HV-SDF-Cur）和姜黃素中的體外溶解度，并繪制姜黃素的體外溶出度曲線圖，進而比較HV-SDF與姜黃素復配前后姜黃素的溶解度；再利用超高效液相色譜串聯三重四級桿質譜（UPLC-ESI-MS/MS）比較HV-SDF與姜黃素復配前后大鼠血漿中Cur--glu和原型姜黃素的含量，從而比較二者的生物利用度差異。

1 儀器與材料

1.1 儀器

AC 450小型中藥粉碎機，廣州旭朗機械設備有限公司；L5S型紫外分光光度儀，上海儀電分析儀器有限公司；M1-L253A型微波爐，美的集團；BSA 124S型電子分析天平，北京賽多利斯科學儀器有限公司；Acquity超高效液相色譜儀，美國Waters公司；Analytical DB C18色譜柱（50 mm×2.1 mm，1.9 μm），日本島津公司；Triple QuadTM3500質譜儀，美國SCIEX公司；KQ-250 DB型數控超聲波清洗器，昆山市超聲儀器有限公司；TBW-18C型臺式高速離心機，浙江易達科學儀器廠；B-40CE型旋轉蒸發儀，上海亞榮生化儀器廠；MD 200型氮吹儀，杭州奧盛儀器有限公司；Millipore Milli-Q超純水儀，西安優普儀器設備有限公司。

1.2 藥品與試劑

姜黃素，質量分數＞99%，成都普思生物科技有限公司，生產批號201902AD；青稞，產地青海省大通縣，經成都中醫藥大學藥學院藥物分析教研室李銳副教授鑒定為禾本科大麥屬植物青稞L. var.Hook. f.的干燥種子。馬錢苷，批號MUST-12052813，質量分數＞98%，成都曼思特生物科技有限公司；Cur--glu對照品，批號2756-089A5，質量分數＞98%，南京梯爾希藥物研發有限公司；高效液相色譜（HPLC）級乙腈、甲醇、甲酸，美國Sigma公司；去離子水，Milli-Q超純水儀制備。

1.3 試驗動物

20只健康SD大鼠，體質量約200 g，重慶醫科大學實驗動物中心提供，許可證編號：SCXK（渝）2019-0003。允許實驗大鼠在試驗期間在鼠籠里自由活動，自由飲用去離子水，試驗前禁食12 h。所有動物實驗遵循成都中醫藥大學有關實驗動物管理和使用的規定，均符合3R原則。

2 方法與結果

2.1 UV測定體外溶出度

2.1.1 微波法提取HV-SDF 取適量青稞原料粉碎，取140目篩上物經石油醚回流脫脂，干燥后即為脫脂青稞粉末。稱取脫脂青稞粉末20 g，加入一定量去離子水，調pH值至7.5，使用600 W微波爐提取60 s，真空濃縮后加入4倍量體積的80%乙醇靜置12 h，離心干燥，即得HV-SDF[33]。

2.1.2 體外溶出度試驗 稱取10 mg姜黃素，20 mg青稞可溶性膳食纖維-姜黃素復配物（HV-SDF-Cur，質量比1∶1，相當于姜黃素10 mg），平行3份，置于1000 mL溶出介質（pH 7.4的生理鹽水）中，在37 ℃下以100 r/min離心，分別于3、5、10、20、30、45、60 min時取上清液10 mL，同時補加同溫等量溶出介質，利用UV測定上清液中姜黃素含量，計算其累積溶出率并繪制體外溶出曲線。

溶出的總姜黃素的量＝當前取樣點姜黃素濃度×取樣體積＋之前取樣點姜黃素濃度×取樣體積

累積溶出率＝溶出的總姜黃素量/總加入的姜黃素量

2.1.3 體外溶出曲線評價 圖2結果顯示，在生理鹽水（pH 7.4）中，前10 min內HV-SDF-Cur組和姜黃素組的釋藥速度基本一致；但1 h內HV-SDF- Cur組的姜黃素的體外溶出度達到62.96%，而姜黃素組的體外溶出度只有26.42%。以上結果表明，HV-SDF-Cur可以改善姜黃素的體外釋藥行為，HV-SDF對姜黃素有明顯的增溶作用。

2.2 UPLC-ESI-MS/MS測定體內生物利用度

2.2.1 對照品溶液與內標物溶液的制備 精確稱取0.800 mg姜黃素，用甲醇溶解，并在100 mL量瓶中定容，即得姜黃素對照品儲備液（8.000 μg/mL）；精確稱取1.075 mg Cur--glu對照品，用甲醇溶解，并在100 mL量瓶中定容，得到Cur--glu對照品儲備液（10.750 μg/mL）；精確稱取0.480 mg馬錢苷內標物，用甲醇溶解，并在100 mL量瓶中定容，配制成質量濃度為4.800 μg/mL的內標儲備液。所有儲備溶液均在4 ℃保存。

2.2.2 給藥樣品的制備 稱取0.500 g姜黃素和1.000 g HV-SDF-Cur（質量比1∶1），用無水乙醇定容至100 mL，即得5 mg/mL的姜黃素溶液和5 mg/mL（以姜黃素計，下同）的HV-SDF-Cur溶液。

2.2.3 血漿樣品的處理 將20只健康SD大鼠隨機分為2組，分別ig給藥相同劑量（45 mg/kg）的姜黃素溶液和HV-SDF-Cur溶液，在給藥后的0.5、1、2、4、6、8、12、24、48 h的一系列時間點中從大鼠眼眶后靜脈叢處收集0.5 mL血液浸入1%肝素鈉鹽水的離心管中，10 000 r/min離心6 min，分離上清液即得血漿，在?20 ℃條件下保存，備用。

取320 μL血漿，加入20 μL內標溶液，在渦旋振蕩器上以3000 r/min的轉速振蕩2 min，超聲1 min，加入1360 μL乙腈沉淀蛋白，10 000 r/min離心5 min，分取上層有機相，棄去下層沉淀，有機層于35 ℃氮氣吹干，加入150 μL甲醇溶液，3000 r/min振蕩1 min，超聲2 min，10 000 r/min離心3 min，經0.22 μm微孔濾膜濾過，即得血漿樣品。

2.2.4 UPLC-ESI-MS/MS條件

（1）超高效液相色譜條件：色譜柱為Analytical DB C18柱（50 mm×2.1 mm，1.9 μm）；柱溫30 ℃；流動相為乙腈-0.1%甲酸水溶液，梯度洗脫：0～3 min，25%乙腈；3～6 min，25%～45%乙腈；6～9 min，45%～65%乙腈；9～11 min，65%～90%乙腈；11～13 min，90%～70%乙腈；13～15 min，70%～25%乙腈；體積流量0.3 mL/min；內標物為馬錢苷；檢測波長425 nm；進樣量5 μL。

（2）三重四級桿質譜條件：Triple QuadTM3500質譜儀，美國SCIEX公司，配有電噴霧離子源（ESI），ESI為負離子模式掃描；毛細管溫度330 ℃；氣簾氣241.32 kPa；離子化電壓?4500 V；離子源氣體1 427.47 kPa；離子源氣體2 441.26 kPa；碰撞氣體193.05 kPa。質譜儀用多反應監測（MRM）模式掃描，并優化姜黃素、Cur--glu的離子裂解方式如圖3，MRM參數見表1。

2.2.5 方法學考察

（1）特異性考察：在3個空白血漿樣品中分別加入姜黃素、Cur--glu和馬錢苷，將空白血漿樣品的質譜圖與2組大鼠血漿樣品的質譜圖進行對比，發現分析方法的特異性良好。

（2）線性關系的考察：將姜黃素、Cur--glu對照品儲備液分別稀釋2倍制成7個梯度質量濃度的對照品溶液，經“2.2.3”項下血漿樣品處理方法處理后，按“2.2.4”項色譜條件進樣，以被測物與內標物的峰面積比為縱坐標（），被測物的質量濃度為橫坐標（），計算回歸方程，獲得姜黃素和Cur--glu標準曲線。其回歸方程方程式分別為姜黃素＝0.017 5＋0.051 1，2＝0.994 7；Cur--glu＝0.432 1＋0.027 6，2＝0.993 2；結果表明姜黃素在0.125～8.000 μg/mL線性關系良好，Cur--glu在0.168～10.750 μg/mL線性關系良好。

表1 姜黃素、Cur-O-glu和內標物(IS) 的MRM優化參數

（3）精密度試驗：分別取高、中、低3個質量濃度的姜黃素（0.250、4.000、8.000 μg/mL）、Cur--glu（0.220、3.440、10.750 μg/mL）對照品溶液作為質控（QC）樣品，每一質量濃度平行3份，按“2.2.3”項下方法處理后進樣分析。每一質量濃度1 d內各測定6次，計算日內精密度和準確度；每一質量濃度1 d內測定1次，連續3 d測定，計算日間精密度和準確度。該方法的準確度計算如下：準確度＝(測得的質量濃度－標稱質量濃度)/標稱質量濃度。RSD的準確度和精密度可接受值如下：準確度在±15%以內，精確度小于15%。測定結果見表2，可知姜黃素和Cur--glu的日內和日間精密度和準確度均良好。

（4）加樣回收率試驗：等量的已知姜黃素、Cur--glu質量濃度的血漿樣品溶液，按“2.2.3”項下方法處理后進樣分析，得出姜黃素高、中、低3個質量濃度的平均加樣回收率為100.6%、99.5%、101.5%，RSD分別為2.7%、1.1%、1.8%；Cur--glu高、中、低3個質量濃度的平均加樣回收率為98.8%、101.2%、99.3%，RSD分別為3.1%、1.7%、2.1%，該結果符合生物樣品的分析要求。

表2 姜黃素和Cur-O-glu的日內、日間精密度及準確度

（5）基質效應：取空白血漿與水溶液按樣品處理方法進行處理，分別提取空白血漿基質與水溶液基質。在基質中分別加入100 μL高、中、低3個質量濃度的QC樣品。于渦旋振蕩器上以3000 r/min振蕩60 s混勻后再超聲提取30 s，最后過0.22 μm濾膜后，自動進樣器吸取5 μL分別進入液質聯用儀檢測，記錄圖譜[34]。其中，空白血漿基質樣品的峰面積記為A，水溶液基質樣品的峰面積記為B。將A與B進行比較，確認血漿基質對樣品檢測的影響。結果證明A與B沒有顯著差異，表明該分析方法無基質效應干擾。

2.2.6 體內生物利用度考察 采用UPLC-ESI-MS/ MS對血漿樣品進行檢測分析，得圖4為HV-SDF- Cur和姜黃素分別給藥2 h后的血漿樣品和空白血漿的代表性MRM色譜對比圖，表3為2組大鼠分別給藥后在一系列取血時間點的姜黃素原型和葡萄糖醛酸化代謝物的含量。

A-空白血漿 B-用2個分析物和IS加標的空白血漿 C-HV-SDF-Cur給藥2 h后獲得的血漿 D-姜黃素給藥2 h后獲得的血漿樣品

由表3的結果可知HV-SDF-Cur組血漿中姜黃素和Cur--glu的最高血藥濃度均高于姜黃素組。綜上所述，HV-SDF對姜黃素有一定促吸收的作用。對數據進行擬合分析，得血藥濃度曲線見圖5以及參數見表4，由藥動學結果可知，HV-SDF-Cur組姜黃素和Cur--glu的最大血藥濃度（max）均大于姜黃素組，達峰時間（max）相同。

表3 血漿樣品中姜黃素和Cur-O-glu的含量測定

3 討論

姜黃素具有多方面的藥理活性，同時，其臨床安全性極高、不良反應少，屬于抗癌熱點研究化合物[35-36]。但其難溶于水、生物利用度低限制了姜黃素的應用。現常用于解決姜黃素該問題的方法包括固體脂質體，膠束、自微乳、固體分散體、磷脂體等方法[37]，這些方法多步驟繁瑣，同時在制備時多使用有機溶劑，如二氯乙烷、己烷、丙酮、醋酸乙酯、甲醇、異丙醇等，而從分離的姜黃素中完全去除有機溶劑難以實現，因此，安全性難以保證。

本實驗基于青稞可溶性膳食纖維具有強吸水性、高保水性及良好膨脹能力的物理特性，采用青稞可溶性膳食纖維與姜黃素復配后開展體外水溶性實驗以及藥動學研究，表明復配物（HV-SDF-Cur）的體外溶解度以及生物利用度相較游離姜黃素均有明顯提高。結合Tian等[29]已報道的研究文獻，本課題組認為HV-SDF和姜黃素復配后的增溶和促吸收作用可能通過相互之間形成的超分子結構實現。但其具體的作用機制和體內安全性評價還有待進一步研究確證。本實驗的研究方法可應用于解決其他水溶性差、生物利用度低中藥有效成分的共性問題，為其增溶與促吸收作用研究提供思路和借鑒。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Study on solubilization and absorption enhancement of mixed soluble dietary fiber fromvar. nudum and curcumin

LI Rui1, 2, ZHANG Qian1, SUNLiang-kun3,LI Ling-hui1, ZHANG Xin-jie1, ZHU Zong-ping1, LIAO Yang-yang1, HOU Shu-guang1, ZHOU Rui4, LIAO Wan1

1. State Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Resources with Southwestern Characteristics, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 2. Chengdu Zhiyu Biological Technology Co., Ltd., Chengdu 610041, China 3. Taiji Group Sichuan Tai Chi Pharmaceutical Co., Ltd., Chengdu 610225, China 4. Chengdu Dongtang Zhixing Information Technology Co., Ltd., Chengdu 610041, China

To study the solubilization and absorption-promoting effect of soluble dietary fiber ofvar.(HV-SDF) on curcumin.The dissolution rate of curcumin and HV-SDF-Cur was compared by ultraviolet spectrophotometry (UV). The content of curcumin and curcumin glucuronide (Cur--glu) in rat plasma of curcumin group and HV-SDF-Cur group was determined by ultra high performance liquid chromatography tandem triple quadrupole mass spectrometer (UPLC-ESI-MS/MS).Dissolution rate of curcumin in the HV-SDF-Cur group reached 62.96%, while the curcumin group was only 26.42%.The cumulative dissolution rate of curcumin was significantly increased in HV-SDF-Cur group. The content of curcumin and Cur--glu in the plasma in the HV-SDF-Cur group was determined to be significantly higher than that of the curcumin group.The soluble dietary fiber fromvar.(HV-SDF) can increase the solubility and bioavailability of curcumin. This study can also provide new ideas for the clinical application of insoluble active ingredients of traditional Chinese medicine.

curcumin;L. var.Hook. f.; soluble dietary fiber; formulation; solubilization; absorption-promoting effect; solubility; bioavailability; UPLC-ESI-MS/MS

R283.6

A

0253 - 2670(2021)02 - 0349 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.02.007

2020-09-11

國家自然科學基金面上項目（82073994）；四川省科技廳科技項目（2020JDJQ0049）；四川省科技廳科技項目（2016KZ0037）；四川省科技廳科技項目（2017NFP0038）；農業部雜糧加工重點實驗室開放課題（2019CC02）；成都中醫藥大學杏林學者學科人才科研提升計劃（XSGG2019005）；成都中醫藥大學杏林學者學科人才科研提升計劃（QNXZ2018026）；教育部春暉計劃（20191083-127）；四川省中醫藥管理局中醫藥開發專項（2018KF001）；四川省科技廳國際合作項目（2018HH0122）；成都市科技局國際科技合作項目（2017-GH02-00054-HZ）

李 銳，男，博士，副教授，碩士生導師，從事中藥的化學分析、質量控制及體內代謝研究。E-mail: lirui@cdutcm.edu.cn

侯曙光，男，博士，教授，博士生導師，從事中藥新藥研發與藥劑學研究。E-mail: shuguang.hou@scpurity.com

周 睿，男，碩士研究生，從事醫藥信息數據處理與分析工作。E-mail: 18816997@qq.com

廖 婉，女，博士，副教授，碩士生導師，主要從事新制劑、新劑型及中藥炮制工藝與機制研究。Tel: 13880602527 E-mail: liaowan2011@126.com

#共同第一作者：張 倩，女，博士研究生，從事中藥藥劑學、中藥及天然藥物的分析與研究工作。E-mail: 2576780380@qq.com

[責任編輯 鄭禮勝]