老年2型糖尿病患者血尿酸水平與骨代謝、骨密度及骨質疏松的關系

井源 孫健斌 張曉梅*

1.勝利油田中心醫院老年病科，山東 東營 257000 2.北京大學國際醫院內分泌科，北京大學第八臨床醫學院，北京 102206

尿酸(uric acid，UA)是人體內的嘌呤通過黃嘌呤氧化酶代謝產生的終產物。過高的尿酸水平可引起痛風性關節炎和腎臟結石[1-2]，基礎實驗和臨床流行病學均顯示，高尿酸血癥可導致血管內皮細胞功能損傷，在心血管疾病、高血壓和進展性腎病、腦卒中和代謝綜合征等疾病發病過程和機制中起到了一定的作用[1，3-6]。但近年來研究發現，正常偏高的血清尿酸水平具有抗氧化損傷的作用，可以改善衰老和疾病相關的氧化應激反應[7-8]。

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨骼脆弱為特征的疾病，增加了骨折的風險，目前正成為全世界重要的公共衛生問題，特別是在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者中尤為明顯。基礎及臨床實驗和流行病學均表明，氧化應激或抗氧化劑的低水平對骨代謝有不利影響，與骨密度(bone mineral density，BMD)降低和骨質疏松癥有關[9-11]。老年骨質疏松癥患者的谷胱甘肽過氧化物酶的抗氧化活性偏低[12]，維生素E水平較低的老年男性人群中，反映氧化應激程度的F2-異前列腺素水平與多部位骨密度呈負相關[11]。弗雷明翰骨質疏松研究中也發現，維生素C和類胡蘿卜素等抗氧化劑對老年人的骨骼可能具有保護作用[10,13]。

尿酸的抗氧化作用可能對代謝性骨疾病如骨質疏松癥有潛在的保護作用。臨床研究顯示，血清尿酸水平與男性和絕經后婦女的BMD相關[14-15]，而較高的血清尿酸水平是男性發生骨質疏松性及骨折的保護性因素[16]。然而，這種聯系是否也存在于2型糖尿病尚未明確，因為糖尿病相關的氧化應激同樣也是骨丟失的重要預測因素之一[17-18]。因此，本研究的目的是為了發現老年2型糖尿病患者中血尿酸水平與骨代謝指標和骨密度之間的關系，并進一步明確血尿酸對老年2型糖尿病患者骨質疏松癥的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2018-2019年于北京大學國際醫院內分泌科門診就診及住院的年齡60歲以上的老年2型糖尿病患者，共計577人(男性289人，女性288人)。記錄所有患者的一般臨床資料，包括年齡、性別、身高、體重、體質量指數(body mass index，BMI)和糖尿病病程。排除血液病、惡性腫瘤、甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和嚴重的心臟、肝臟和腎臟疾病。血壓(BP)的測量：被檢查者靜坐休息5 min后，使用汞柱式血壓計，測量右上肢血壓。收縮壓(SBP)以聽到第1期心音為準，而舒張壓(DBP)以第5期消失音為準，間隔2 min，連續測量兩次，取其平均值。骨密度采用美國Hologic公司Discovery QDR SERIES雙能X線骨密度儀，每個受試者的BMD測量在L1至L4的左髖和腰椎處進行測量。骨質疏松癥采用WHO的診斷標準：T值≤-2.5為骨質疏松癥；-2.5

1.2 血清指標檢測

所有研究對象禁食(至少10 h)后采集空腹靜脈血檢測血清生化指標(鈣、磷、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、肌酐、尿酸、空腹血糖)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甲狀旁腺素(PTH)、骨代謝標志物[包括25羥維生素D(25-OH-D)、骨鈣素(OC)、血清I型前膠原N-末端前肽(P1NP)、I型膠原交聯C-末端肽(β-CTX)]。其中血清生化指標采用酶法或免疫比濁法，儀器為美國貝克曼AU5800全自動生化分析儀，甲狀旁腺素采用電化學發光法，儀器為羅氏Cobas E601全自動電化學發光免疫分析儀，骨代謝標志物采用電化學發光法，儀器為羅氏Cobas 8000全自動電化學發光免疫分析儀，糖化血紅蛋白采用離子交換層析法，儀器為日本東曹TORH-G8全自動糖化血紅蛋白分析儀。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料和臨床特征比較

調查對象中，男性的25(OH)D、Cr、UA、股骨頸及腰椎總和BMD均高于女性，女性的TG、PTH、P1NP、CTX、OC高于男性，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 調查對象的一般資料和臨床特征Table 1 General data and clinical characteristics of the subjects

2.2 SUA四分位分組比較

將SUA水平根據四分位法分為Q1(104.0～277.25 μmol/L)、Q2(277.25～326.03 μmol/L)、Q3(326.0～391.0 μmol/L)、Q4(391.0～652.0 μmol/L)4組，比較各種指標變化趨勢，其中非正態分布變量經對數轉化為正態分布變量后進行比較，結果顯示SUA第4分組(Q4組)BMI、Cr、FN BMD及L1-L4 BMD水平均高于第1分位組(Q1組)，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 SUA四分位分組各臨床資料及實驗室指標比較Table 2 Comparison of general data and laboratory indexes among the four

續表2 SUA四分位分組各臨床資料及實驗室指標比較Continued table 2 Comparison of general data and laboratory indexes among the four

2.3 血尿酸的多因素相關分析

對血尿酸與各指標之間進行相關分析，其中非正態分布變量經對數轉化為正態分布變量后進行多因素相關分析，Pearson分析顯示，SUA與糖尿病病程(r=0.129，P=0.005)、BMI(r=0.201，P=0.000)、Ca(r=0.147，P=0.001)、腰椎總BMD(r=0.168，P=0.003)、股骨頸BMD(r=0.082，P=0.002)正相關，與eGFR(r=-0.434，P=0.000)、β-CTX(r=-0.157，P=0.023)負相關。

2.4 老年2型糖尿病發生骨質疏松的多因素Logistic回歸分析

以老年2型糖尿病發生骨質疏松為因變量，調整年齡、eGFR、BMI、HbA1c后，Logistic回歸分析顯示，SUA是老年2型糖尿病患者骨質疏松發生的保護因素(P=0.039，OR=0.452，95%CI：0.212～0.962)。見表3。

表3 老年2型糖尿病合并骨質疏松的多因素Logistic回歸

3 討論

隨著現代生活方式的不斷改變及老齡化社會的不斷進展，2型糖尿病和骨質疏松癥成為了最常見的公共健康問題，二者可共存，且發病率隨著增齡逐漸增加[20]。近年的研究發現氧化應激增加以及循環中抗氧化劑水平下降均與骨密度減低及骨質疏松癥相關，人體內的血尿酸具有兩重性，首先作為還原物質參與機體的氧化還原反應，但當其升高到一定水平時可轉變為促氧化劑[21]。本研究發現，隨著血尿酸水平的升高，老年2型糖尿病患者腰椎及股骨頸的骨密度逐漸升高，血尿酸水平與腰椎及股骨頸的骨密度水平呈正相關關系，調整年齡、eGFR、BMI、HbA1c后，SUA是老年2型糖尿病患者發生骨質疏松的保護因素，這種關系可能與尿酸的抗氧化性有關，體外實驗發現尿酸能促進骨髓間質干細胞向成骨細胞分化，并具有濃度依賴性的特點[22]。瑞金醫院對621例中國男性2型糖尿病研究發現[23]，高水平的血尿酸與較高的骨密度、較低風險的骨質疏松具有相關性，其他學者在絕經女性2型糖尿病患者也得到相同的結論[24-25]。而糖尿病患者一旦合并高尿酸血癥就會引起骨質疏松，機制可能是尿酸鹽結晶沉積在腎臟，1-α羥化酶活性下降，導致腸道吸收鈣能力下降，影響骨代謝[26]。因此，生理濃度的血尿酸對穩定骨量是一種保護機制[27]，正常偏高水平的血尿酸可能有升高骨密度及降低骨質疏松發生率的作用[28]。

評估2型糖尿病患者骨代謝的一個重要方法是檢測骨轉換標志物(BTM)水平，BTM包括骨形成標志物和骨吸收標志物，前者包括I型前膠原N-末端前肽(P1NP)和骨鈣素(OC)，后者包括I型膠原交聯C-末端肽(β-CTX)和I型膠原N末端肽交聯(NTX)[20]，可作為骨質疏松的觀察和療效的評價指標[29]。β-CTX自1994年發現至今，作為經典的骨轉換標志物廣泛應用于臨床[30]。本研究顯示，老年2型糖尿病患者血尿酸水平與β-CTX呈負相關，與國外Ahn等[31]對絕經后女性人群的研究結果一致。推測血清尿酸可能通過下調β-CTX水平抑制骨吸收，從而起到改善骨密度的作用，具體機制尚待進一步研究。

本研究同時顯示增齡是2型糖尿病患者發生骨質疏松的危險因素，但研究人群平均糖化血紅蛋白8.5%，提示大多數患者整體血糖控制不達標，但在Logistic回歸分析中，并未發現糖化血紅蛋白與骨質疏松關系，說明血糖升高本身并不會增加骨質疏松發生風險。骨密度除了氧化應激外可能還受多種因素的影響，可能與腎功能有關[32]。本研究顯示，血尿酸水平與eGFR下降有關，與其他研究結果一致[32-33]，推測血尿酸可通過腎功能來影響骨代謝。在本研究中，血尿酸水平與血清PTH和鈣濃度呈正相關，甲狀旁腺激素(PTH)可能作用于腎臟尿酸轉運蛋白1來影響腎臟對尿酸的排泄[34]。本研究屬于橫斷面研究，因此具有一定的局限性及受其他混雜因素的影響，尚需大樣本前瞻性隨機對照研究來進一步研究證實。

綜上所述，老年2型糖尿病患者發生骨質疏松可能受增齡和血尿酸水平的影響。血尿酸水平對機體的影響存在雙重作用，因此，對于老年2型糖尿病患者將血尿酸水平控制在正常偏高水平，可能有利于骨量的穩定，從而減少骨質疏松發生風險。