低劑量電離輻射對人體健康影響的研究現狀

姚葉豹，馬得勛，殷愛民，羅瑩瑩，劉書鋒

(1.海軍第九七一醫院衛勤訓練中心，山東 青島，266071；2.海軍青島特勤療養中心醫訓部，山東 青島，266101)

電離輻射可直接作用于蛋白質、DNA 等生物大分子，破壞其分子結構，或作用于H2O分子致其電離和激發,產生大量超氧陰離子自由基、羥自由基等活性氧自由基，間接造成生物分子結構破壞，從而對神經系統、造血系統、免疫系統、生殖系統等造成損傷，嚴重者可致殘、致癌、致死。高劑量輻射具有明顯的閾值效應，可引起組織和器官甚至全身性的不適或嚴重損傷，相關的生物效應已明確[1]。為保證從事放射相關職業人員的生命健康，GB 18871規定，職業受照連續5年的年平均有效劑量不超過20 mSv，任何一年中的有效劑量不得超過50 mSv[2]。

隨著我國醫療事業及核電工程的推進和發展，接觸和從事放射性工作的機構和人員逐年增加。我國共有超過 54 318 家放射診療機構，放射作業人員也超過262 884人[3]。醫療照射是人類活動所致輻射有效劑量的主要貢獻者，醫療機構的放射工作人員是低劑量職業性照射的主要受照群體[4]。低劑量電離輻射不會引起明顯的組織損傷，但電離輻射的隨機性效應具有無閾值性。因此，研究低劑量電離輻射對人體健康的影響已成為重要的課題。低劑量電離輻射是指劑量低于0.2 Gy、劑量率低于0.1 mGy/min(1 h以內或1 h以上的平均劑量率)的X和γ射線外照射[5]。低劑量電離輻射相關生物學效應及其分子機制尚不清楚。本文調研了國內外針對低劑量電離輻射的研究成果，結合大量研究者提供的臨床健康體檢報告數據，分析探討了長期低劑量電離輻射對甲狀腺、眼晶體、免疫系統、染色體和微核畸變率、外周血象、皮膚、骨骼等方面的影響，以期為低劑量電離輻射的研究奠定基礎。

1 細胞水平研究

暴露在電離輻射環境下DNA雙鏈斷裂數量會增加數倍，即使在1 mGy至100 mGy的低劑量范圍內，仍能觀察到細胞核內組蛋白γH2AX foci的出現及增多現象，提示損傷DNA數量的變化[6]。DNA 受到損傷后，會激活DNA-PK(DNA-dependent protein Kinase)，DNA-PK 與Ku結合亞基形成復合物，移動到DNA 損傷部位，并修復受損DNA。DNA雙鏈的斷裂會激活ATM(ataxia telangiectasia mutated kinase)，單鏈斷裂會激活ATR(ataxia-telangiectasia and Rad3-related kinases)。ATM和ATR的激活對受損 DNA 的修復以及細胞周期的影響至關重要[7]。ATM和ATR屬于絲/蘇氨酸激酶，激活后的 ATM或ATR繼續磷酸化并激活下游的底物Chk1(checkpoint kinase 1)和 Chk2(checkpoint kinase 2)，Chk1或Chk2會磷酸化Cdc25(Cell division cycle 25)，促進Cdc25與14-3-3的結合，使其阻滯在胞質并抑制其激活，從而導致G1期、S期或G2/M期的阻滯，為DNA的修復提供時間[8]。此外，低劑量電離輻射促使相關基因的表達出現差異，例如：從20 mGy至500 mGy 的劑量范圍，p53蛋白的表達會出現線性的增加，繼而影響細胞的凋亡、DNA的修復、細胞信號轉導等過程。[9]

隨著研究的深入，越來越多的證據表明低劑量的輻射可能會激活機體修復機制，起到保護生物體的作用[10]。低劑量輻射可以促進很多正常細胞的增殖，包括胸腺細胞、脾細胞、淋巴細胞、肺成纖維細胞和二倍體細胞[11]。低劑量輻射通過激活 Raf、Akt信號通路調節細胞周期，誘導與細胞存活相關基因的表達，在抗癌治療中利于組織的修復[12]。研究者發現低劑量輻射可以通過激活 p38-MAPK途徑增強自然殺傷細胞的擴增能力、細胞毒性，提高自身免疫力[13]。同時，低劑量輻射可以使腎超氧化物歧化酶(SOD)表達、活躍，增加了核轉錄因子E2相關因子(nuclear-factor erythroid-2-related factor 2，Nrf2)的活性，調節細胞內多數抗氧化劑蛋白的表達，增強機體抗氧化和抗輻射能力[14]。呂明月[15]通過分析細胞受兩種低劑量X射線輻射照射后中國倉鼠卵巢細胞(CHO細胞)和人胚腎細胞(293T)兩種細胞的增殖數據、細胞形態以及細胞通透性改變情況，發現低劑量電離輻射不會導致293T和CHO細胞的形態畸變，其細胞形態與空白對照組細胞形態相似，細胞在增殖過程中形態和生長行為正常。同時，與高劑量電離輻射不同，低劑量電離輻射不會引起293T細胞和CHO細胞的凋亡，反而出現了刺激興奮效應，促進了細胞的生長增殖。

目前，研究表明低劑量電離輻射會造成遺傳物質損傷，如果機體不能及時修復，會導致DNA損傷累積，進而影響遺傳物質的穩定性，導致細胞癌變。但相關的細胞水平研究表明低劑量輻射具有促進組織修復、增強抗癌免疫、刺激氧化抗癌等作用。大量的數據表明低劑量電離輻射的確影響了相關的細胞信號通路，包括損傷DNA修復通路、細胞凋亡通路以及細胞增殖通路等，但要闡明其具體的分子機制仍需更深入的研究。

2 組織或器官水平研究

目前我國針對低劑量電離輻射對人體健康影響的研究，主要手段是分析從事放射性工作的人員的健康體檢報告。研究者通過對放射性工作者的甲狀腺病變、眼晶狀體混濁程度、血象變化、免疫系統和肝臟功能等方面進行分析，并與健康人群進行對比研究，得出相關結論。

2.1 甲狀腺

甲狀腺是位于人頸部甲狀軟骨下方氣道兩旁的內分泌器官，參與甲狀腺激素的合成與分泌，調控人體的代謝。前蘇聯切爾諾貝利核電站事故后，研究者發現污染區域內出現甲狀腺癌的人數明顯升高[16]。因此，長期低劑量電離輻射對甲狀腺的功能的影響也成為了研究重點，目前研究有如下兩種不同的觀點。

觀點一：長期低劑量電離輻射與甲狀腺疾病相關

王春艷等[17]對1 969名放射醫療人員及7 662名不同職業的健康人群進行甲狀腺彩超檢查，發現醫務人員的甲狀腺結節患病率明顯要高于非醫療人員，這提示低劑量的電離輻射可能是誘導甲狀腺結節產生的一個重要的因素。涂雷等[18]整理了12家三甲醫院的724名涉及放射性工作的醫療職業人員職業性健康體檢資料，也發現長期接觸低劑量電離輻射可引起醫療職業人群的甲狀腺損傷。醫院放射工作人群中甲狀腺癌的發生與長期接觸電離輻射有關，隨著電離輻射接觸時間的延長，其甲狀腺癌的發病率呈逐年升高的趨勢[19-20]。

血液中血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)升高以及甲狀腺刺激激素(TSH)的含量是評價甲狀腺功能的重要指標。王娜等[21]、高錦等[22]研究發現長期低劑量電離輻射對放射醫護人員的甲狀腺功能具有抑制作用，甲狀腺功能中 FT3 和 FT4 水平均較對照組降低，尤其是甲狀腺FT3出現明顯地降低，但TSH 水平升高。但是錢小蓮等[23]和馬微等[24]的研究結果顯示放射組的FT3和FT4含量均高于對照組，而TSH水平低于對照組。雖出現截然不同的結果，但研究者皆認為低劑量電離輻射會影響甲狀腺的功能，并建議把甲狀腺FT3、FT4的檢驗加入放射醫護人員職業健康體檢項目，以完善相關國家標準及行業標準。此外，甲狀腺疾病發病率存在性別差異，女性患甲狀腺結節以及甲狀腺癌的概率高于男性[25]。

觀點二：長期低劑量電離輻射與甲狀腺疾病發生不相關

也有研究顯示，長期低劑量電離輻射并不是甲狀腺結節以及相關疾病的致病因素。陳滿蓮等[20]研究結果顯示放射組人員結節患病率比對照組低，且其多發結節發病率也比對照組低。對2 347名放射作業人員的體檢情況進行分析后，湯玉華等[26]發現長期低劑量電離輻射接觸不會增加甲狀腺結節的患病風險，但女性、年齡增長可增加甲狀腺結節的患病風險。呂揚陽等[27]認為長期接觸低劑量電離輻射會對從事放射性工作人員的體內FT3、FT4、TSH 水平產生一定影響，但維持在正常水平，他們認為長期低劑量電離輻射可能不會增加放射工作人員的甲狀腺結節患病風險。

長期低劑量電離輻射是否會對甲狀腺造成功能損傷，仍存在一些爭議，而且缺乏分子機制方面的研究。但筆者建議在工作中應提高放射工作人員的放射防護意識，加強對甲狀腺部位的放射防護。

2.2 眼晶體

晶狀體是富有彈性的透明體，形似雙凸透鏡，晶狀體由晶狀體囊，晶狀體上皮，晶狀體細胞和晶狀體懸韌帶四部分組成。由于晶狀體含水量豐富，電離輻射可引起晶狀體內自由基的含量增加，導致電解質紊亂，進而誘發晶狀體蛋白變形。人的眼晶狀體對電離輻射的敏感度比較高，晶體囊下的上皮細胞對射線最為敏感，受到輻射作用后不能發育成正常的晶狀體纖維組織，晶狀體逐漸混濁，最后形成白內障[28-29]。根據國際放射防護委員會關于電離輻射的確定性效應的建議，當短時間內照射的總劑量當量達到5.0 Sv，就會達到晶狀體白內障的閾劑量。長期戶外作業的工作人員，長時間暴露在陽光下，較高的紫外線照射亦會增加照射性白內障的風險。張杰等[30]對1 365名放射工作人員進行眼部檢查，發現眼晶體混濁達到100人。喬建維[31]分析了513例放射工作者的晶狀體混濁率，其數值高達88.25%。晶狀體混濁與接受輻射累積劑量成正比關系，而且從事放射性工作人員晶狀體混濁的發生率高于非放射性工作人員[32-33]。

調查表明，長期低劑量的職業照射會對放射工作人員眼晶體造成一定損傷，隨著累積劑量的增高，其晶狀體混濁發生率也呈增高趨勢，提示晶狀體混濁的發生與累計照射劑量有一定關系。筆者建議應以醫療單位、從事工業探傷的單位為重點，加強放射防護工作，相關人員應佩戴鉛防護眼鏡。

2.3 免疫系統

免疫系統是機體執行免疫應答及免疫功能的重要系統，是防衛病原體入侵的有效的武器。長期低劑量電離輻射對免疫系統的影響也是重要課題。

溫薇[34]等調查發現長期低劑量電離輻射可能對男性工作人員 IL-10 介導的體液免疫產生一定的抑制作用。侯殿俊等[35]對500名放射性工作人員的細胞免疫和體液免疫進行了分析，結果提示低劑量電離輻射可刺激B淋巴細胞分泌免疫球蛋白,同時也降低了T淋巴細胞亞群CD3、CD4以及CD4/CD8的比值。商希梅等[36]調查結果也支持此結論，他們發現射線作業人員T淋巴細胞亞群CD3、CD4、CD8、CD4/CD8較正常對照組低。雷紅玉等[37]對探傷工作者的體檢分析發現其血清免疫球蛋白IgA、gG高于對照組,差異有非常顯著性。但是，趙玉靜等[38]的研究結果顯示低劑量電離輻射導致人體IgG和IgM含量降低。而魏戰峰等[39]對125名放射性工作人員的血清中免疫球蛋白含量進行分析，結果卻顯示不同年齡、性別和從事射線工作年限不同的從事放射性工作者之間的血清中免疫球蛋白的含量無明顯差異。

低劑量電離輻射是否會影響人體的免疫功能仍需更多的數據支持。

2.4 染色體與微核的變化

外周血淋巴細胞畸變作為生物劑量估算的“金標準”，畸變率的高低直接反映染色體損傷程度。染色體型畸變類型包括易位、倒位、缺失、雙著絲粒體、著絲粒環、無著絲粒斷片等。細胞微核率也是評估放射工作人員輻射損傷程度的重要生物學指標[40]。

牛慧芳等[41]收集了2011年到2015年我國放射工作人員查體資料，并對我國放射工作人員外周血淋巴細胞微核檢查情況進行了分析，結果顯示醫用放射組外周血淋巴細胞微核率為1.46%，微核異常率為4.36%，微核檢出率為53.48%，均明顯高于對照組；工業放射組外周血淋巴細胞微核率為1.42%，微核檢出率為51.86%，均明顯高于對照組。基于該數據，調查者認為長期低劑量電離輻射對我國放射工作人員的健康有著一定的影響。李小亮等[42]、戴宏等[43]、謝國強等[44]分別對某鈾礦工人、核電站工作人員、油田測井工作人員的外周血淋巴細胞進行染色體畸變分析，結果都表明從事放射性工作的人員“dic+r”率高于正常對照組，且與累積劑量呈明顯正相關。

但是，董雪梅等[45]對1 189名放射工作人員的調查研究發現，長期職業接觸0.23 mSv/a的個人劑量對放射工作人員的淋巴細胞微核率未發現明顯影響。

大部分研究者認為醫療放射工作者的染色體畸變率、染色體異常率以及細胞微核率都高于正常人群，而且隨著累積劑量和工齡的增加有升高趨勢[46-51]。

2.5 外周血象

造血系統是對輻射高度敏感的系統之一，高劑量電離輻射引起血液白細胞減少。長期低劑量電離輻射是否會對血液系統造成類似的影響。

葉春[52]分析了男性放射工作人員外周血象，發現其白細胞(WBC)、血紅蛋白(HB)和血小板(PLT)的數量與對照組相比，指標均偏低。楊非等[53]分析了2013—2015年成都市2 055名放射從業者職業健康體檢的血小板及白細胞數據及從業者輻射累積暴露劑量，結果也表明隨著輻射累積暴露劑量增高，從業者血小板、白細胞數呈現減少的趨勢。劉鳳君等[54]和李靜遠等[55]也都發現醫療放射工作人員的血紅蛋白和血小板兩項指標隨著工齡的增加，存在下降趨勢，但血象指標均在正常范圍，而紅細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、白細胞、單核細胞這五項指標也在正常范圍內。但張欣等[56]對低劑量電離輻射對放射工作人員外周白細胞影響的Meta分析結果顯示，長期暴露于低劑量電離輻射環境下會顯著增加放射工作人員外周白細胞的異常檢出率,對血紅蛋白和血小板則沒有顯著的影響.

長期低劑量電離輻射可能會對血液系統造成影響，但血象指標均在正常范圍，但鑒于血液系統對高劑量電離輻射的敏感性，實際操作過程應注重輻射防護。

2.6 肝臟

肝臟是人體的主要代謝器官，承擔著維持生命的重要功能，具有分泌膽汁、儲藏糖原，調節蛋白質、脂肪和碳水化合物的新陳代謝，解毒、造血和凝血等功能。

為了探究長期低劑量電離輻射對肝臟的影響，邱毅等[57]以874名放射工作人員為接觸組，選擇同期參加體檢的300名非放射工作的健康人群為對照組,對兩組人群進行了肝功能指標的檢測，結果顯示接觸組丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、膽堿酯酶(CHE)、總蛋白(TP)、直接膽紅素(DBIL)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)的異常率與對照組比較，差別均有統計學意義。不同放射工齡組間DBIL、谷氨酰轉移酶(GGT)、ALB異常率差別有統計學意義(p<0.01), GGT與放射工齡呈正相關(r=0.109,p=0.001)，TP與放射工齡呈負相關(r=-0.128,p=0.000)。調查者認為在長期接觸電離輻射的工作人員中肝功能異常者增多，且與放射工齡密切相關。

尤佳愷等[58]和張素英等[59]分別對8 273名和1 652名放射工作人員的健康體檢狀況進行了分析，也得出從事放射工作者的肝功能異常發生率高于不接觸放射工作的醫療人員的結論。

妥婭等[60]認為研究雖證明長期低劑量電離輻射環境使放射工作者肝功能異常的檢出率高于非放射工作者，但并非全歸因低劑量電離輻射，個體差異的因素如性別、年齡和吸煙等混雜也會影響其異常。

2.7 皮膚

楊聲等[61]對南京市放射性疾病哨點的50名放射工作人員健康檢查數據進行分析，結果顯示皮膚及附屬器官異常率為14%，主要癥狀有手部剝落性角質松解癥、蕁麻疹、神經性皮炎、痤瘡等。胡世杰等[62]認為長期接受小劑量低劑量率射線照射所引起機體損傷,主要表現為植物神經功能紊亂,進而出現機體內部相應器官機能失調,其臨床癥狀主要表現為乏力頭暈,失眠多夢,記憶力減退等。體征方面,皮膚有低劑量重復照射致慢性皮膚損傷的臨床表現,漸進性的上皮再生不良,角化過度,瘙癢和指甲變形等。

2.8 骨骼

鄧曄坤和周曉中[63]在低劑量X射線照射對破骨細胞分化及功能活性的作用機制的研究中指出，低劑量X線照射可以通過 ATP 偶聯 P2X7 受體提高破骨細胞的活性、分化及骨吸收能力。劉樹錚[64]和張忠新等[65]的研究表明，低劑量射線照射可促進破骨細胞的分化與成熟。

從事放射性工作人員的健康體檢項目不包括骨骼，所以低劑量電離輻射是否會對人體骨骼產生影響，仍需進一步的數據支持。

3 癌癥發生

流行病學調查研究顯示低劑量電離輻射與癌癥的發生有密切關系。短時期(小于一天)內接受的劑量達到50～100 mSv,癌癥的發生風險明顯增高[66]。相關研究顯示，核工業工作人員、放射性研究人員、航空飛行人員等相關人員的職業暴露可誘發癌癥[67]。鄒劍明[68]對廣東陽江高本底地區居民癌癥及其相關因素進行研究，結果顯示，未發現高本底地區居民癌癥死亡以及輻射相關的部位癌癥死亡增加。相反，高本底輻射有刺激免疫功能增強的趨勢。蘇世標等[69]研究也顯示小劑量長期連續照射可能會提高機體DNA氧化損傷修復能力。關于癌癥的發生風險與低劑量照射的關系，美國國家科學院和國際放射防護委員會(ICRP)建議采用高劑量與癌癥風險的線性非閾值(linear non-threshold)的數據關系進行外推的方法，見圖1[6]。

劑量大于100 mSv時，流行病學可直接提供的研究數據(黑色實線)；劑量小于100 mSv時，進行線性非閾值延伸(黑色虛線)；保護不足(綠色虛線)或保護過度(紅色虛線)。

4 總結與分析

經過大量的文獻調研，筆者發現低劑量電離輻射能引起細胞的興奮效應，增加機體的抵抗力，甚至提高機體的抗輻射能力[70]。臨床上，研究人員對大量的長期接觸低劑量電離輻射的工作人員的健康體檢報告進行分析后，發現長期接受低劑量電離輻射可能對人體健康產生影響，如甲狀腺結節增多、眼晶狀體混濁率增加、白細胞和血小板數量減少、血細胞染色體畸變率和細胞微核率增加、肝功能異常等情況。部分研究者認為應充分考慮其他因素，如吸煙飲酒史、生活規律和年齡等，目前的數據不足以說明低劑量的電離輻射會直接對人體健康產生影響。但目前普遍的共識是從事放射性工作的人員在作業時，應加強輻射防護，要嚴格控制個人累積劑量。

歸納總結后，筆者發現實驗室數據結論與健康體檢分析的所得出的結論不能統一，分析體檢報告時不同研究者所得出的結論也不盡相同，相似的流行病學調查所得結論卻不相同。筆者認為有如下幾點原因。

(1)劑量水平的差異。國際認定，劑量低于0.2 Gy、劑量率低于0.1 mGy/min的X和γ射線外照射劑量為低劑量。實驗室在研究低劑量輻射時所用計量范圍從1 cGy到幾百cGy，甚至更高，這遠高于放射工作者所接收到的放射劑量。南京市人均有效劑量為0.25 mSv/a[71]，萊蕪市平均累積劑量為 0.74 mSv/a[72]，福建省人均年有效劑量為0.82 mSv/a[73]，2000年全國放射工作人員人均年有效劑量是(1.10 mSv)[74]。雖然同屬于低劑量范圍，但是實驗室研究用到的劑量和臨床上接觸到的劑量卻不在一個數量級上。筆者建議應對國際定義的低劑量標準再行細化，分成低劑量范圍和超低劑量范圍，但具體的劃分界限仍需研究者們進一步討論研究。

(2)時間定義上不同。實驗室研究低劑量電離輻射時，定義“幾天”或“幾周”為長期，而對于放射性工作者其接觸低劑量電離輻射長達數年至數十年。很明顯，實驗室和臨床上所定義的“長期”是不同的概念，這可能是實驗室數據和臨床結論不統一的原因之一，研究者應注意甄別。

(3)數據的可靠性。研究者在分析從事放射工作者的健康體檢報告時，往往忽略了其他因素如性別、年齡、工齡、病史、生活習慣、工種或者單位級別等，只是單純與非放射性工作者的體檢報告做比較，而且相關的報告沒有提供從事放射工作人員的累積劑量的數據，所以導致不同研究者所得到的結論有所不同。在分析染色體畸變和細胞微核率時，對操作者有很高的技術要求，不當的操作會對結果產生很大的影響。在研究長期低劑量電離輻射時，研究者沒有將個人累積劑量與體檢指標聯系起來，這可能與部分醫療機構個人劑量計佩戴率較低，個別醫療機構未發放個人劑量計給放射工作人員有關。而且許多放射性工作者防護意識淡薄，在進行介入手術時經常出現拒絕或忘記佩戴個人劑量計[75]。

目前的流行病學研究提供的信息并不能全面解答長期低劑量電離輻射對人體健康造成的影響，筆者建議應當整合高通量測序和生物學研究，借助大數據手段，讓臨床數據與實驗室數據結合起來，以找到相關的生物分子調控機制。另一方面要建立健全放射工作者的個人劑量監測和健康體格檢查檔案和管理，規定放射工作人員在操作前必須佩帶個人劑量儀或熱釋光計量片。為保證工作者的健康安全，單位要對沒有達到國家防護標準的介入工作場所進行改造，操作者要提高技術水平，盡量減少操作時間，并嚴格限制超劑量工作。