氟維司群與依西美坦在激素受體陽性晚期乳腺癌二線內分泌治療中的療效比較

唐 丹，袁 進

(成都市龍泉驛區第一人民醫院腫瘤科，四川 成都 610100)

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，也是女性癌癥相關死亡的最主要原因[1]。在我國，乳腺癌為女性發病第1位、死亡第6位的惡性腫瘤[2-3]。因此，乳腺癌已對女性健康造成了嚴重危害。70.0%的人類乳腺腫瘤表達激素受體，包括雌激素受體(ER)和(或)孕激素受體(PR)，其是驅動激素受體陽性乳腺癌發生的主要轉錄因子[4]，且是抗雌激素治療反應的靶點和預測因子[5]。內分泌治療是激素受體陽性乳腺癌患者的主要且有效的治療方式[6]，目前，已貫穿在該類乳腺癌術前新輔助、術后輔助及復發挽救治療的全部臨床過程中。在激素受體陽性晚期乳腺癌患者中，內分泌治療被推薦用于沒有內臟危象患者的一線治療[7]，內分泌治療耐藥后可選擇聯合靶向藥物二線治療[8]。目前，臨床常用第3代芳香化酶抑制劑(AIs)或他莫昔芬(TAM)一線治療，但實際上較多患者耐藥后沒有條件聯合靶向治療，針對這種情況，后續如何選擇有效可及的二線治療藥物成為關注的焦點。本研究回顧性分析了72例絕經后激素受體陽性晚期乳腺癌患者一線使用TAM或非甾體類AIs(NSAIs)——阿那曲唑、來曲唑內分泌治療失敗后使用ER下調劑——氟維司群或甾體類AIs——依西美坦二線解救治療的療效和安全性，旨在為激素受體陽性晚期乳腺癌患者二線內分泌治療提供更多的臨床選擇。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2016年1月至2018年12月本院腫瘤科收治的晚期激素受體陽性絕經后女性乳腺癌患者72例作為研究對象，分為氟維司群組和依西美坦組，每組36例。2組患者一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.1.2納入標準 (1)不可手術的局部晚期或轉移性絕經后乳腺癌；(2)ER和(或)PR≥1%；(3)人類表皮生長因子受體2陰性；(4)曾接受過不超過二線姑息化療方案的治療；(5)ECOG體能狀態評分小于或等于2分，且接受了TAM或NSAIs治療后進展。

1.1.3排除標準 (1)既往曾接受氟維司群或依西美坦治療；(2)有內臟危象或腦轉移。

1.2方法

1.2.1治療方法 氟維司群組患者用藥劑量為500 mg，每28天肌內注射1次。依西美坦組患者用藥劑量為25 mg，每天口服，治療28 d為1個周期。用藥至少2個周期，每2周期進行1次療效評價，至病情進展、因不良反應無法耐受停藥或死亡。

1.2.2數據收集 通過記錄醫學電子病歷系統、查閱影像學檢查結果及電話隨訪相結合的方式進行數據收集。

1.2.3療效判定標準 根據實體瘤療效評價標準(RECIST)1.1評估療效。

1.2.4觀察指標

1.2.4.1主要觀察指標 (1)無進展生存時間(PFS)：從接受治療開始到觀察到第1次發生疾病進展或因任何原因死亡的時間；(2)臨床獲益率(CBR)：CBR=(完全緩解例數+部分緩解例數+穩定持續時間大于或等于24周例數)/總例數×100%。

1.2.4.2次要觀察指標 不良事件(AE)，參照美國國家癌癥研究所AE通用術語標準(NCI CTCAE)5.0版相關標準評定AE。

1.2.5隨訪 2組患者均隨訪至2019年6月。

2 結 果

2.12組患者主要觀察指標比較 氟維司群組患者中位PFS為5.4個月，依西美坦組為3.1個月。2組患者PFS比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。2組患者中均無達到完全緩解者，氟維司群組患者CBR明顯高于依西美坦組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

圖1 2組患者PFS比較

表2 2組患者CBR比較[n(%)]

2.22組患者AE發生情況比較 2組患者二線內分泌治療耐受性均良好，常見AE為乏力、潮熱、頭痛、惡心、關節疼痛等，均為Ⅰ～Ⅱ級，無Ⅲ級以上AE發生，沒有因發生AE導致停藥、治療延遲或死亡者。氟維司群組患者注射部位反應發生率明顯高于依西美坦組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組患者其他AE發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者AE發生情況比較[n(%)]

3 討 論

目前，乳腺癌已成為全球重要的經濟負擔和威脅女性生命健康的主要疾病之一。激素受體陽性乳腺癌是乳腺癌中最常見的類型，阻斷ER途徑是其主要治療手段[9]。有研究表明，一線內分泌治療患者的生活質量及PFS優于化療，而總生存期相似[10]。

激素受體陽性晚期乳腺癌一線內分泌治療采用氟維司群的療效優于AIs、TAM[10-11]。內分泌耐藥可能導致治療失敗，ER 1基因突變是產生耐藥的一個重要因素[12]。JOHNSTON等[13]研究表明，在ER 1突變亞組中氟維司群的療效優于依西美坦。現有的研究還揭示了內分泌耐藥的其他機制，包括ER表觀沉默、相關信號轉導通路異常激活、分子突變等，并隨之誕生了許多新的靶向藥物，如細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑——Palbociclib、ribociclib，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑——依維莫司等，內分泌藥物和靶向藥物聯合應用可克服耐藥，提高療效[14]。但聯合治療在帶來明顯生存獲益的同時也給患者及家屬帶來嚴重的經濟負擔。MISTRY等[15]通過藥物經濟學分析顯示，在美國，當意愿支付閾值為198 000美元/質量調整生命年時ribociclib聯合來曲唑較單藥來曲唑更具有成本效用，但這明顯超過了中國人均GDP(10 121.3美元)3倍的支付意愿[16]。因此，在中國，大部分患者一線仍選用經濟實惠的TAM或AIs治療，而非采用更有效但價格昂貴的氟維司群或聯合用藥。一線內分泌治療后進展如何選擇可及、有效、安全的二線治療藥物是目前中國國情下需要探索的問題。

既往有研究表明，一類AIs進展后換用另一類AIs可取得3～4個月的PFS額外獲益[10，17]；而二線治療使用氟維司群500 mg的患者PFS可達4.6～5.6個月[17]；且可能克服內分泌治療原發性耐藥的問題[18]。但目前尚無比較氟維司群與依西美坦二線內分泌治療效果的大型臨床研究結果，臨床決策仍存在爭議。

本研究由于本地區醫保規定氟維司群、依西美坦用于晚期激素受體陽性乳腺癌二線及以后的內分泌治療，患者常拒絕在一線時自費使用，因此，大部分患者一線內分泌治療仍要求使用TAM或NSAIs，且在TAM或NSAIs耐藥后要求繼續使用醫保范圍內的藥物治療。所以，本研究觀察了此類絕經后患者在一線TAM或NSAIs耐藥后分別使用氟維司群與依西美坦的療效和安全性。本研究結果顯示，氟維司群單藥在二線治療中仍可取得5.4個月的PFS，療效與既往研究相似[15]，且高于依西美坦組(3.1個月)。同時，氟維司群組患者CBR達到了41.7%，明顯高于依西美坦組(25.0%)。2組患者均出現乏力、潮熱、頭痛、惡心、關節疼痛等AE，發生率無明顯差異，同時，氟維司群組患者出現注射部位反應發生率較高(27.8%)，但2組患者AE均為Ⅰ～Ⅱ級，持續時間較短，對生活質量影響較小，未發生Ⅲ級以上AE，也未發生因AE無法耐受而停藥或治療相關性死亡。因此，在激素受體陽性晚期絕經后乳腺癌二線內分泌治療中采用氟維司群的療效優于依西美坦，不良反應可耐受。

本研究尚具有以下缺陷：(1)本研究為回顧性研究，在數據收集時可能出現選擇性偏倚，故需開展前瞻性隨機對照研究進一步驗證本研究結果；(2)本研究樣本量較小，且開展于單一醫學中心，需開展更大樣本量、多中心研究。

綜上所述，絕經后激素受體陽性晚期乳腺癌患者使用TAM或NSAIs治療進展后在選擇有限的情況下相對于依西美坦，氟維司群可作為后續內分泌治療的優先選擇，更符合中國國情；同時，也為其他發展中國家的治療決策提供了依據。但尚需開展前瞻性隨機對照研究進一步證實本研究結論。