噻托溴銨聯合沙美特羅替卡松治療哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征療效Meta分析

周衍香，梅 波，劉中洋

(1.錦州醫科大學解放軍聯勤保障部隊第九六七醫院研究生培養基地，遼寧 大連 116021；2.解放軍聯勤保障部隊第九六七醫院呼吸內科，遼寧 大連 116021)

支氣管哮喘(Bronchial asthma，BA)是由多種細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，目前吸入藥物治療仍是哮喘首選的治療方案[1]。慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系統常見病乃至發病率及病死率均較高的疾病，COPD是以不完全可逆性氣流受限為特征，以病情進行性發展為主要表現的慢性氣道疾病[2]。哮喘-慢阻肺重疊綜合征(Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS)是一種兼具支氣管哮喘與慢阻肺這兩種疾病的發病特點和特征的慢性氣道疾病，因其氣流受阻，導致患者生活質量明顯下降，發病率和病死率逐年升高[3]。近年來，有多項研究噻托溴銨聯合沙美特羅替卡松治療ACOS的隨機對照試驗被報道。因此，為了尋找更多的證據支持噻托溴銨聯合沙美特羅替卡松治療ACOS的臨床療效，本研究對已發表的有關噻托溴銨聯合沙美特羅替卡松治療ACOS的隨機對照研究進行Meta分析，為其在臨床治療提供有效證據。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：①研究類型：已經公開發表的中英文隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)。②研究對象：符合指南中關于ACOS診斷標準的患者[4]。③治療措施：對照組給予常規治療(吸氧、抗炎、平喘)，試驗組在對照組治療基礎上加用噻托溴銨。治療時長不限。④結局指標：有效性；生活質量評分；急性發作次數；第1秒用力呼氣容積(Forced breathing volume in first second，FEV1)；用力肺活量(Forced vital capacity，FVC)；FEV1/FVC。排除標準：①回顧性研究、非RCT研究、文摘、綜述、病例報告等類型的文獻；②不同數據庫出現的相同文獻；③原始資料不全或描述模糊的文獻。文獻檢索策略：運用計算機檢索在中國知網(CNKI)、萬方、維普(VIP)、SCI、Embase、PubMed等中英文數據庫中已經發表的有關噻托溴銨聯合沙美特羅替卡松治療ACOS臨床療效的RCT。中文檢索詞：“噻托溴銨”“沙美特羅替卡松”“哮喘慢阻肺重疊綜合征”，英文檢索詞：“Tiotropium bromide”“Salmeterol tikasson”“Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome”或“Asthma COPD syndrome”或“ACOS”。檢索時間為2010年1月1日至2020年1月1日。

1.2 文獻篩選及數據匯總 運用EndNote X7軟件對相同文獻進行剔除，然后閱讀文獻題目和摘要對剩余文獻進行初篩，對于不能確定的文獻需要進一步閱讀全文決定。由2位研究員執行數據資料的匯總，然后交叉核對，意見不同通過討論或由第三名研究員協助處理。匯總資料的內容包括：第一作者、發表年份、治療時長、研究對象、治療措施、結局指標。

1.3 文獻的質量評價 通過Cochane風險評估工具評估納入文獻的質量。包括：隨機序列的產生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲，研究結果評估的盲法、數據結果是否完整、選擇性的報告及其他偏倚。

1.4 統計學方法 運用ReMvan 5.3軟件進行Meta分析。如果納入文獻的所有資料度量單位一致，選擇加權均數差(Weighted Mean Difference，WMD)作為效應尺度指標，反之選擇標準化均數差(STD Mean Difference，SMD)作為效應尺度指標，二分類計數資料則采用相對危險度(RR)表示。對各個研究資料進行異質性檢驗，通過計算P值和異質性系數I2表示，若有P>0.05和I2<50%，則納入研究的變異性可接受，采用固定效應模型進行薈萃分析，反之則采用隨機效應模型進行薈萃分析。對文獻發表偏倚分析采用倒漏斗圖表示。

2 結 果

2.1 檢索結果以及納入研究基本情況 檢索數據庫共獲得有關文獻589篇，通過閱讀題目和摘要初篩、閱讀全文進一步分析后，最終確認納入Meta分析文獻共16篇[5-20]，文獻檢索流程圖(圖1)。其中納入的中文文獻有16篇，英文文獻沒有；共包括ACOS患者1463例，其中試驗組733例，對照組730例，見表1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 文獻質量評價 采用RevMan 5.3軟件的Cochane風險評估工具對納入研究進行質量評價(圖2)。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 治療有效性：有8篇[6-7，11-12，14-16，18]文獻報道了治療有效性，其中試驗組328例，對照組328例。異質性分析結果顯示P=0.24，I2=24%，選擇固定效應模型分析資料，見圖3。結果顯示試驗組治療有效性較對照組高，差異具有統計學意義(RR=1.26，Z=6.59，P<0.00001，95%CI：1.18～1.36)。

2.3.2 生活質量評分：有5篇[5-6，8-10]文獻報道了生活質量評分，其中試驗組256例，對照組255例。異質性分析結果顯示P<0.00001，I2=95%，選擇隨機效應模型分析資料(圖4)。結果顯示試驗組生活質量評分較對照組高，差異具有統計學意義(MD=15.67，Z=7.19，P<0.00001，95%CI：11.40～19.94)。

2.3.3 每年急性發作次數：有5篇[5，8-10，20]文獻報道了每年急性發作次數，其中試驗組267例，對照組266例。異質性分析結果顯示P=0.04，I2=59%，選擇隨機效應模型分析資料(圖5)。結果顯示試驗組急性發作次數較對照組低，差異具有統計學意義(MD=-7.41，P<0.00001，Z=24.19，95%CI：-8.01～-6.81)。

表1 納入文獻的基本信息

圖2 Cochrane風險偏倚評估結果

圖3 兩組治療有效性比較的Meta分析結果森林圖

圖4 兩組生活質量評分比較的Meta分析結果森林圖

圖5 兩組每年急性發作次數比較的Meta分析結果森林圖

2.3.4 第1秒用力呼氣容積FEV1：有11篇[10-20]文獻報道了FEV1，其中試驗組481例，對照組478例。異質性分析結果顯示P<0.00001，I2=88%，選擇隨機效應模型分析資料(圖6)。結果顯示試驗組第1秒用力呼氣容積FEV1較對照組高，差異具有統計學意義(SMD=0.95，P<0.00001，Z=4.67，95%CI：0.55～1.35)。

2.3.5 用力肺活量FVC：有4篇[11-12，15，20]文獻報道了FVC，其中試驗組180例，對照組180例。異質性分析結果顯示P<0.0001，I2=94%，選擇隨機效應模型分析資料(圖7)。結果顯示試驗組用力肺活量FVC較對照組高，差異具有統計學意義(MD=0.43，P=0.007，Z=2.71，95%CI：0.12～0.74)。

圖6 兩組FEV1比較的Meta分析結果森林圖

2.3.6 FEV1/FVC：有8篇[11-14，16-19]文獻報道了FEV1/FVC，其中試驗組332例，對照組330例。異質性分析結果顯示P=0.01，I2=60%，選擇隨機效應模型分析資料(圖8)。結果顯示試驗組FEV1/FVC較對照組高，差異具有統計學意義(MD=9.40，P<0.00001，Z=10.71，95%CI：7.68～11.12)。

2.4 發表偏倚 對納入文獻的主要指標進行倒漏斗圖分析，結果顯示指標的漏斗圖兩側大致對稱(圖9)。這說明各分析結果發表偏倚可能性小。

圖8 兩組FEV1/FVC比較的Meta分析結果森林圖

圖9 納入研究文獻FEV1(A)和FEV1/FVC(B)發表偏倚的漏斗圖

3 討 論

相關研究表明[21]，哮喘和慢性阻塞性肺疾病在發病機理，臨床癥狀和誘發因素中存在某些重疊，這種重疊被稱為ACOS。國內外多項研究已經證實ACOS患者的特征性改變是氣道慢性炎癥反應，因此改善氣道慢性炎癥是治療ACOS的關鍵，吸入性糖皮質激素其局部抗炎作用強，不僅能夠減少急性發作的頻率，且全身不良反應少，多項臨床研究證實其有效性及安全性[22]。Xu[23]的臨床研究證實吸入糖皮質激素聯合噻托溴銨治療ACOS可以明顯改善患者肺功能，并有利于控制ACOS的發展。近年來，國外多數報道中仍然將ICS/LABA作為ACOS一線治療，但對于那些病情較重、治療不理想的患者，應使用ICS/LABA/LAMA三聯療法[24]。沙美特羅替卡松是一種長效的β2受體的激動劑和吸入性糖皮質激素的復合制劑，能持久的擴張支氣管平滑肌并有效抑制肥大細胞釋放炎癥介質，而吸入性的氟替卡松可以發揮強效抗炎功能且減輕全身應用激素的副作用[25]。噻托溴銨是一種高度有效的長效抗膽堿能藥物，作用于患者的M3受體，作用持久、效果溫和且不良反應發生率低，不僅可以有效緩解臨床癥狀，還能改善患者的肺功能并舒張支氣管平滑肌[26]。曹小花等[27]回顧性分析了90例ACOS患者，每組各45例，對照組給予沙美特羅替卡松，觀察組在對照組基礎上加用噻托溴銨，療程為半年，治療后發現觀察組的各項指標(臨床療效、生活質量評分、每年急性加重次數、肺功能)均優于對照組，且兩組均未出現嚴重的不良反應。

本Meta分析結果顯示，噻托溴銨聯合沙美特羅替卡松治療ACOS不僅可以改善患者肺功能，而且明顯提高患者生活質量，減輕急性發作次數，具有良好的臨床應用價值。同時僅4篇文獻報道了不良反應，而且癥狀較輕，經過對癥處理可緩解，這說明該藥物安全性高。

本研究存在一定局限性：雖然全面檢索了中英文數據庫，但根據納入及排除標準，納入研究沒有英文文獻，未能涵蓋其他國家和地區的資料；納入研究在設計上存在一定差異，例如ACOS患者年齡不同、男女性別數量不同等在某種程度上導致本次研究存在異質性，因此選用隨機效應模型分析資料來降低異質性影響；納入研究樣本量較小，超過100例的文獻只有4篇，影響結局指標的分析，因此需要完善大樣本的隨機對照試驗加以證實；納入研究質量偏低，語種限制為中英文，遺漏了其他語種，后期需要高質量的臨床研究來驗證。

綜上所述，噻托溴銨聯合沙美特羅替卡松治療ACOS具有較好的臨床療效且藥物所致不良反應少。