老年冠心病患者經皮冠狀動脈介入術術后應用低劑量替格瑞洛的可行性及安全性研究

淵 潭，李今朝

(錦州醫科大學附屬第一醫院心內科，遼寧 錦州 121001)

經皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous coronary intervention，PCI)的急性冠脈綜合征患者中，阿司匹林聯合P2Y12受體抑制劑雙重抗血小板治療比單獨使用阿司匹林的患者發生血栓事件的風險要低[1]。使用雙重抗血小板治療可延長抗血小板時間，降低此類患者將來出現缺血風險，但同時會增加患者出血風險[2]。已有研究表明，PCI術后出血與患者死亡風險相關，接近甚至超過與心肌梗死導致的相關風險[3]。為了解決降低出血風險同時保持缺血再灌注損傷的臨床必要性，需要采取治療策略，將血栓形成風險與出血風險降低，提高患者的生存及生活質量。替格瑞洛屬于P2Y12受體抑制型抗血小板藥物，臨床應用的常規劑量為180 mg/d[4]，臨床實踐中發現，應用常規劑量替格瑞洛在治療后患者易發生出血事件，如牙齦出血、消化道出血等，甚至影響患者的生命，嚴重影響患者的預后恢復，平衡PCI術后患者出血風險及缺血風險，是冠心病患者PCI術后亟待解決的問題。通過降低替格瑞洛劑量，降低治療過程中出血事件，是目前研究的重點。而降低劑量后是否會影響抗血小板藥物的抗血小板效果，目前尚未可知[5]。本研究就此問題進行了對照研究，探索低劑量替格瑞洛在平衡患者出血風險及缺血風向中的安全性及可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年2月至2019年3月期間就診于我院的急性冠脈綜合征PCI術后患者120例，均自愿簽署相關知情同意書。隨機分為對照組和低劑量組，每組60例，對照組男16例，女14例；平均年齡(53.24±2.49)歲；平均病程(5.45±2.11)年。低劑量組男15例，女15例；平均年齡(53.53±2.39)歲；平均病程(5.47±1.84)年。兩組病人在平均年齡及平均病程上無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本臨床試驗經我院醫學倫理委員會批準。病例納入標準：①簽署相關知情同意書，同意目前的治療方案。②年齡大于18歲的男性或女性。③以前的有創冠狀動脈造影術，有PCI和冠狀動脈支架植入治療的穩定冠心病患者。排除標準：①計劃冠狀動脈造影，并在適當的情況下考慮PCI(即目前的冠狀動脈解剖結構尚不清楚)。②已知對阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛過敏或不耐受。③除阿司匹林或氯吡格雷外，在PCI術前10 d不能停止使用的抗血小板藥物治療。④PCI術后計劃治療或考慮口服阿司匹林或氯吡格雷以外的抗血小板藥物治療。

1.2 研究方法

1.2.1 對照組：患者PCI 術后口服阿司匹林100 mg/d、替格瑞洛180 mg，2次/d。

1.2.2 低劑量組：患者PCI術后口服阿司匹林100 mg/d、替格瑞洛90 mg/d，2次/d。兩組患者均治療1個月，1個月后檢測相關指標。

1.3 檢測指標 ①兩組患者在治療前及治療后ADP誘導血小板聚集率，比較兩組患者的血小板聚集情況。②兩組患者的凝血功能，在治療前、治療1 個月后，采集兩組靜脈血，檢測凝血酶原時間(Prothrombin time，PT)、纖維蛋白原(Fibrinogen，FIB)、血小板最大聚集率(Maximum platelet aggregation rate，MPAR)。③比較兩組主要心血管不良事件(MACE)發生率，治療后隨訪1 年，記錄患者心腦血管出血。再發心肌梗死。心源性死亡等情況。④比較兩組患者出血事件發生率，治療后隨訪1 年，記錄患者牙齦出血、便血、尿血、皮膚淤血等出血事件。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后ADP誘導血小板聚集情況比較 兩組患者在接受治療后，ADP誘導血小板聚集率均較治療前顯著降低(P<0.05)；低劑量組患者在治療后與對照組相比，ADP誘導血小板聚集率差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后ADP誘導血小板聚集情況比較(%)

2.2 兩組患者治療前后凝血功能指標比較 選取凝血功能指標FIB、PT、MPAR，低劑量組與對照組在治療前，凝血功能指標差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者在治療后，FIB、PT 均較治療前顯著升高，MPAR均較治療前顯著降低，差異具有統計學意義(P<0.05)。在治療1月后，低劑量組FIB、PT、MPAR 水平與對照組相比差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后凝血功能指標比較

2.3 兩組患者出現MACE比較 兩組病人在治療后1年內患者出現血管不良事件，如不穩定心絞痛、心肌梗死、支架內血栓形成。兩組患者在血管不良事件發生率上，差異不具有統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4 兩組患者出血事件發生情況比較 治療后隨訪1 年，記錄患者牙齦出血、便血、尿血、皮膚淤血情況。低劑量組患者出血事件發生率明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表3 兩組患者出現MACE比較[例(%)]

表4 兩組患者出血事件發生情況比較[例(%)]

3 討 論

急性冠脈綜合征的治療以PCI為主，短時間內解除患者動脈狹窄，能快速改善心肌血管的血流供應，改善心肌的缺氧狀態。PCI術后抗血小板治療對患者預后尤為關鍵，需降低出血風險的同時，降低血栓再形成的風險[6]。臨床實踐表明，PCI術后給予抗血小板聚集治療能有效改善病人臨床預后。目前臨床常用抗血小板聚集的治療方案是阿司匹林聯合P2Y12受體抑制劑[7]，但此方案應用會增加病人遠期出血風險[8]，尤其是消化道出血風險顯著增加，因此PCI術后患者的在抗血栓療效與出血風險間的平衡亟待解決。

臨床試驗研究發現，通過早期單用P2Y12抑制來縮短雙重抗血小板治療的持續時間，以降低將來出血事件的發生，此方法縮短了阿司匹林治療的持續時間，延長了P2Y12抑制劑使用時間，可顯著避免阿司匹林相關的出血風險[9]。盡管一些臨床研究取得了一定進展，但患者長期缺血性事件較雙重抗血小板治療組患者發生率顯著提高[10]，此方案存在一定的局限性，需其他臨床試驗進一步探索。既往臨床研究提示，降低替格瑞洛用量可增加冠心病病人遠期臨床受益，降低遠期出血事件發生率[11-12]。本研究就低劑量的替格瑞洛對老年冠心病PCI術后的可行性及安全性進行研究。

替格瑞洛屬于P2Y12受體抑制劑，發揮抗血小板聚集作用，抗血小板凝聚作用具有可逆性，在停用替格瑞洛后能快速恢復血小板功能[13-14]。既往研究發現[15]，替格瑞洛聯合阿司匹林能夠顯著降低局部炎癥因子，改善血小板凝聚狀態，改善微循環狀態。本臨床試驗結果表明，兩組冠心病患者在治療前，ADP誘導血小板聚集率及凝血功能指標均無統計學差異(P>0.05)；兩組患者在治療后，兩組患者凝血功能指標中FIB、PT 均較治療前顯著升高，ADP誘導血小板聚集率、MPAR水平均較治療前顯著降低，差異具有統計學意義。治療后，兩組患者的血小板凝聚狀態及凝血功能均較治療前顯著降低。治療1月后，低劑量組FIB、ADP誘導血小板聚集率、PT、MPAR 水平與對照組相比差異無統計學意義。兩組病人MACE的發生率未見統計學差異。由此可見，90 mg/d替格瑞洛完全能夠改善冠心病患者PCI 術后凝血功能，降低MACE發生率。

既往研究表明，替格瑞洛調節血小板聚集不受CYP2C19基因表達的影響，在抑制血小板聚集上能發揮更加穩定且持久的療效，相比于氯吡格雷，具有明顯的優勢。本研究結果顯示，治療后隨訪1 年，記錄患者牙齦出血、便血、尿血、皮膚淤血等出血事件的發生情況。低劑量組病人出血事件發生率顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。進一步提示90 mg/d替格瑞洛可預防PCI術后老年冠心病病人出血事件發生，更具有安全性。

綜上所述，低劑量替格瑞洛(90 mg/d)治療老年冠心病PCI術后病人可有效改善患者的血小板凝聚狀態，且不增加心血管不良事件的發生，同時可顯著降低患者將來出血事件的發生，低劑量替格瑞洛治療冠心病PCI術后患者是安全且有效的。