綠激光聯合二甲基亞砜膀胱灌注治療出血性膀胱炎療效研究

麥海星，張景云，左世棟，孔令生，董金凱，曲 楠，陳立軍

(解放軍總醫院第五醫學中心泌尿外科，北京 100071)

出血性膀胱炎(Hemorrhagic cystitis，HC)是由于感染或非感染性病因引起膀胱彌漫性炎癥導致的膀胱黏膜出血。常見和潛在的誘因是：藥物毒性反應[包括抗腫瘤藥物如環磷酰胺及異環磷酰胺，噻替哌(TSPA)，絲裂霉素(MMC)，藥物長期或過量使用或使用不當(安眠酮，烏洛托品，避孕栓，苯胺和甲苯胺等)]，放射性損傷(膀胱癌、前列腺癌、直腸癌和宮頸癌放射治療以后)，藥物過敏反應[青霉素類，達那唑(Danazol)]，病毒感染，全身疾病(類風濕性關節炎和Crohn病)等。盆腔惡性腫瘤尤其是造血干細胞移植患者合并使用放化療會導致此嚴重并發癥[1]。本病的臨床表現從鏡下血尿到合并血塊的嚴重肉眼血尿以及尿路梗阻，反復慢性發作甚至導致腎積水和急性腎功能衰竭發生。在疾病的后期，急性和慢性的膀胱壁缺血成會導致尿頻、尿急和盆腔疼痛癥狀出現。許多患者由于膀胱壁纖維化最終發展為膀胱容量顯著減少[2]。出血性膀胱炎需要排除一系列疾病后才能確診，要主要包括泌尿系感染、腎、輸尿管和膀胱結石、膀胱腫瘤等。兒童需要著重排除是否有病毒感染或誤服藥物導致膀胱損傷。青年人著重考慮是否有化學藥品接觸。老年人要首先明確是否有泌尿系統腫瘤和前列腺增生癥。檢查的項目包括：①尿常規檢查：可有鏡下血尿，甚至肉眼血尿，尿液紅細胞形態。②膀胱鏡檢查；通過膀胱鏡檢查及活檢是確定出血部位，膀胱炎癥部位，排除血尿是否來源于腎盂。③生化結果：患者肌酐、尿素氮、尿酸水平檢測。在最近15年中廣泛應用高壓氧作為治療HC已取得了令人矚目的療效，并獲得了臨床上的一致肯定。但是由于該項治療費用較高，而且該項設備在國內并不普及[3]。

二甲基亞砜(Dimethyl sulfoxide,DMSO)對許多藥物具有溶液性、滲透性、本身具有消炎、止痛，促進血液循環和傷口愈合，并有利尿、銷靜作用，能增加藥物吸收和提高療效[4]，因此在國外叫做“萬能藥”。本研究的目的是通過以綠激光氣化止血為主的外科學手段，配合膀胱內DMSO灌注等輔助治療手段來對重度放射性膀胱炎患者進行治療，觀察上述治療手段應用對于放射性膀胱炎治療的作用及機制，從而為放射性膀胱損傷的救治提供新的治療手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2008-2020年因盆腔惡性腫瘤(宮頸癌、直腸癌、前列腺癌)接受放療并發生膀胱二級以上出血癥狀的26例患者被納入本研究，其中男性8例，平均年齡(61±6)歲，女性18例，平均年齡(53±9)歲；血尿評分1～4級分別有6、3、12、5例；疼痛評分0～3分2例，3～6分12例，6～10分11例。因膀胱癌接受放療的患者被排除在外。所有患者均在進行綠激光手術及膀胱灌注之前簽署同意書。本研究經醫院倫理委員會審查同意。HC定義為排除婦科相關疾病，腎結石和(或)細菌或真菌的下尿路感染后出現的肉眼血尿。在肉眼血尿發作時所有患者均取尿液進行細菌及真菌培養。血尿的嚴重程度根據以下標準分級：1級：鏡下血尿；2級：肉眼血尿；3級：肉眼血尿合并血塊或者血紅蛋白水平下降需要輸血；4級：危及生命的出血；5級：不易處理的，需要手術干預。

1.2 治療方法 患者取結石位，采用全身麻醉，使用美國AMS公司PVP系統進行汽化止血操作，具體麻醉方法：采用Proseal喉罩復合靜脈麻醉。常規多參數監護儀監測心電圖、心率、呼吸、氧飽和度及尿量，同時進行有創動脈血壓、中心靜脈壓等指標監測。誘導和維持主要用藥為丙泊酚、芬太尼、瞇達唑侖和維庫溴胺(或阿曲庫銨)。采用美國GREEN LIGHT公司生產的非接觸式綠激光治療系統，功率120 W。ADD非接觸式光纖由Storz雙鞘鏡(23 Fr，30°)操作腔置入，生理鹽水為沖洗液。Storz攝像系統監視下施術，將凝結功率調整為20～40 W，凝結氣化膀胱內部怒張血管以及滲血部位，術中注意凝結深度以及凝固范圍，術后留置三腔氣囊尿管，持續膀胱沖洗。每日膀胱內給予10% DMSO 50 ml(產品批號91052)，膀胱灌注，藥物保留時間為30 min，灌注頻率數為每日2次，灌注時間為2周。

1.3 觀察指標 術后3個月常規復查膀胱鏡，觀察膀胱黏膜愈合情況以及膀胱內部血管擴張情況。評估手術效果并及時處理相關并發癥及新病變情況。治療前后以及每3個月通過評估血尿、尿頻、尿急、疼痛程度來評價療效。其中血尿通過上述分級標準分級；尿頻和尿急癥狀分為完全緩解(Completely response,CR)、部分緩解(Partial response，PR)和無反應三種臨床結局。CR被定義為所有癥狀均消失，PR被定義為癥狀較前緩解，但并未完全消失，其他任何臨床結局均被歸為無反應；疼痛程度通過視覺模擬評分法(Visual analogue scale,VAS)評分，即畫一條10 cm橫線，左端點為0分，右端點為10分。0～2分表示舒適，3～4分表示輕度不適，5～6分表示中度不適，7～8分表示重度不適，9～10表示極度不適。

1.4 統計學方法 選用SPSS 25.0統計學軟件分析和處理，計數資料以率(%)表示。以P<0.05為差異有統計學意義

2 結 果

所有26例患者均完成了綠激光聯合DMSO膀胱灌注治療治療，在為期12個月的隨訪過程中，僅3例患者因灌注后6個月出現復發性血尿再次行上述治療。所有患者復查膀胱鏡后未見膀胱內瘢痕及新發出血病灶形成。

2.1 血尿評分隨訪情況 26例患者血尿評分在術前、術后3個月、術后6個月之間比較均存在統計學差異(χ2=14.37、χ2=17.08，P<0.05、P<0.01)，術前與術后6個月、術后12個月之間比較均存在統計學差異(χ2=31.44、χ2=35.42，P<0.01、P<0.01)，術后3月與術后12月之間比較均存在統計學差異(χ2=21.06，P<0.01)，說明血尿癥狀在術后6個月內是持續好轉的，而術后12個月與術后6個月之間比較無統計學差異(χ2=3.98，P>0.05)，說明血尿癥狀無明顯復發。見表1。

表1 26例患者手術前后血尿評分情況比較(例)

2.2 疼痛評分隨訪情況 26例患者疼痛評分在術前與術后3個月、6個月、12個月隨訪期間分別比較均有統計學差異(χ2=42.85、χ2=42.83、χ2=46.87，P<0.01、P<0.01、P<0.01)，且術后3個月與術后6個月、12個月，術后6個月與術后12個月隨訪期間分別比較無統計學差異(χ2=0.02、 χ2=4.02、χ2=4.04，P>0.05、P>0.05、P>0.05)，說明術后疼痛癥狀顯著緩解，并且無明顯復發傾向。見表2。

表2 26例患者手術前后疼痛評分情況(例)

2.3 尿頻和尿急癥狀隨訪情況 26例患者尿頻和尿急癥狀統計分析結果類似，術前與術后隨訪數據比較有統計學差異(均P<0.05)，而術后各次之間比較無統計學差異(均P>0.05)，說明術后癥狀明顯緩解并且無明顯復發傾向。值得注意的是，雖然有3例患者在術后6個月左右出現了復發性血尿，并且較為嚴重需要再次手術處理，但總體統計學數據仍提示治療較為有效。見表3、4。

表3 26例患者手術前后尿頻癥狀隨訪及期望情況(例)

表4 26例患者手術前后尿急癥狀隨訪及期望情況(例)

3 討 論

HC是一個由于復雜病因引起的罕見膀胱疾病。隨著越來越多的患者接受盆腔放射治療，該疾病的發病率已有相當的上升[5]。多數患者對于HC的出現感到恐懼，嚴重的HC患者治療過程常出現反復，部分患者甚至因長期大量出血導致死亡情況發生。對于放射性膀胱炎的治療手段主要集中在以下幾個方面：①藥物灌注療法：癥狀輕微的患者,使用一般的水化和利尿來控制癥狀,對于較重的膀胱出血行膀胱內灌注化學藥物,如鋁劑[6]、甲醛[7]、硝酸銀[8]、前列腺素[9]、雌激素[10]、凝血酶[11]等。但膀胱藥物灌注療效較差，大多患者仍有反復的肉眼血尿及嚴重泌尿系統感染。②外科手術治療：早期清除膀胱內能夠減輕患者膀胱填塞癥狀，降低膀胱內張力，減少膀胱內出血。如為新鮮出血，出血量不大且血塊較為松軟，可在病床旁在膀胱內20F三腔尿管，注入生理鹽水反復抽吸，病情穩定后行膀胱持續沖洗。若出血時間較長，膀胱內血塊凝固機化，則通過電切鏡進行血塊清除，電凝止血出血部位，膀胱內灌注藥物止血，留置導尿后定期膀胱沖洗。對于環磷酰胺導致的膀胱內出血，可應用前列腺素(PGE2或PGF2)膀胱內灌注或肌肉注射進行治療。具體操作方法：PGE20.75 mg溶于200 ml生理鹽水內注入膀胱，保留4 h，1次/d，直到出血停止。據報道，應用加壓素(Vasopressin)0.4 U/min的速度靜脈滴注治療環磷酰胺引起的膀胱大出血也同樣有一定的效果。經過灌注或高壓氧治療后,不能較滿意地控制癥狀或復發的患者,大多必須選擇各種微創外科治療手段進行處理,如再次經尿道電凝術、經尿道注入硬化劑、髂內動脈栓塞術、超選擇雙側髂內動脈分支栓塞術等[12]。但是上述方法止血短期效果明顯,但大多在術后短時間內出現復發。髂內動脈栓塞或結扎術同樣有類似的問題，原因可能是由于放療后出現的廣泛的側支循環建立。大多嚴重放射性膀胱炎患者的最終治療手段是尿路分流手術，這些患者的共同特性是他微創療法無效、大出血無法控制以至于危及生命的情況。

我們中心應用綠激光對膀胱內出血聯合膀胱內DMSO灌注對HC患者進行治療，臨床結果顯示：綠激光治療膀胱內出血安全有效，膀胱內DMSO灌注容易實施，耐受性好，能持續減少膀胱出血，在12個月時間內能明顯降低血尿，盆腔痛和尿頻發生。我們建議將其作為一種潛在替代高壓氧治療HC的方法。

由于病因不明的原因，放射性膀胱炎引起的膀胱出血很難治愈。在現存的治療方案上由于沒有比較好的對比試驗，無法制定明確的治療指南。各種嘗試減少放射性膀胱炎導致出血的口服藥物方式如：激素、維生素E和有機磷等均未取得成功。目前減少膀胱損害導致的出血主要方式是在放療時精確分割放射野，減少膀胱照射劑量。一些研究表明應用高壓氧(HBO)治療放射性膀胱炎能夠明顯減少盆腔痛，排尿刺激尤其是尿頻以及血尿的發生。

最早將高壓氧(HBO)應用臨床是腫瘤內科在1953年將其用于放射增敏劑，之后發現它會降低治療器官(包括膀胱)對射線的敏感性。在高壓氧條件下，肺泡，動脈和組織氧水平驅動超生理水平，從而刺激血管生成，成纖維細胞增殖和膠原的形成。Bevers等[13]報道了目前唯一的一個關于HBO的前瞻性研究。所有患者均接受20次 90 min 3個大氣壓的純氧治療。在為期3月的隨訪期間總的有效率為92.5%，這些40例患者對標準治療均耐受。平均隨訪時間為23個月，血尿復發幾率為每年12%。在另一項關于HBO的研究中發現，患者應用HBO治療至少40次，每次為100% 純氧2.36大氣壓，治療時間為90 min。Chong 等報道在血尿出現的6個月內早期應用HBO會有較好的完全(96%)和部分緩解(66%)效應[14]。HBO通常耐受性好，早期主要關注其是否會導致腫瘤生長的增加，主要原因是HBO介導的新生血管生成，免疫抑制和自由基形成。按照2003年的文獻回顧分析，Feldmeier 和 Hampson證實HBO對腫瘤生長無明顯影響[15]。膀胱內藥物灌注治療常因的凝血塊導致藥物無法發揮作用。使用以甲醛為代表的強效藥物灌注時,會引起患者難忍的尿急癥狀和劇烈的下腹痛,嚴重時需行連續硬膜外麻醉,通過鎮痛鎮靜保證灌注效果。雖然這些藥物短期治療效果較好，但在疾病遠期會出現嚴重尿頻、尿失禁、尿道狹窄、膀胱攣縮、膀胱穿孔、腎積水、心肌毒性作用等并發癥，患者生活質量嚴重受到影響。

外科治療方法短期止血效果明顯，大部分患者在術后短期時間內再次出現出血。而且治療后的療效持續性仍讓人滿意。在我們的研究中DMSO膀胱保留灌注能夠與HBO一樣持續有效緩解HC導致的血尿。DMSO膀胱灌注后在6～12個月期間能夠明顯減少尿頻發生，HBO的有效性僅能維持6個月。在兩組中疼痛緩解時間均超過12個月。除了輕度增高的泌尿系感染外，DMSO膀胱保留灌注費用較低，治療更加方便。盡管在治療12個月后部分患者有效性降低，DMSO膀胱保留灌注可以作為放射性膀胱炎導致出血的替代治療。

本研究局限性主要是樣本量較小，隨訪時間較短。綠激光聯合DMSO膀胱內保留灌注治療HC患者療效佳、耐受性好，能夠在至少12月內明顯減少膀胱出血、盆腔疼痛和尿頻癥狀。我們的研究結果表明DMSO療效與HBO類似，能夠有效治療HC。