血清性激素和胰島素水平對子宮內膜異位癥合并不孕癥的預測價值

王新香，張朝紅

(1.陜西省寶雞市婦幼保健院生殖醫學中心，陜西 寶雞 721000；2.陜西省寶雞市婦幼保健院婦科，陜西 寶雞 721000)

子宮內膜異位癥(Endometriosis，EMS)是指由于機體子宮內膜組織出現在子宮體以外的位置而導致的一種較常見的婦科疾病。在育齡女性中，EMS的發生率可高達約10%[1]。臨床癥狀主要表現為性交痛、月經不調、下腹疼痛。而且，近年來，子宮內膜異位癥合并不孕癥的發病率也逐漸增加，該疾病嚴重影響了患者的日常生活和受孕需求[2]。雖然已有研究指出EMS屬于良性病變，但其生物學行為與惡性腫瘤非常相似，并認為該疾病的發生與血管生成有著密切的關聯[3]。關于EMS的發病機制，目前以Sampson的“種植學說”認可度最廣，該學說認為子宮內膜碎片脫落后，可通過輸卵管達到盆腔，并于鄰近盆腹膜、卵巢種植，從而引起了EMS[4]。而且，臨床研究表明，EMS患者的生殖內分泌長期處于紊亂狀態，推測內分泌紊亂可能是引起生殖功能障礙的重要因素[5]。鑒于此，本研究在分析EMS合并不孕癥患者內分泌激素水平變化的基礎上，進一步篩選和初步確定可評估EMS合并不孕癥的有效臨床指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年7月至2019年7月我院收治的EMS患者400例，年齡為22～38歲，中位數為30歲。病例納入標準：①符合中華醫學會婦產科學分會規定《子宮內膜異位癥的診治指南》中相關標準[6]；②入組前為接受任何形式治療；依從性好，知情同意本研究。排除標準：①合并高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等影響測定指標表達水平類疾病；合并妊娠、哺乳或認知功能障礙或精神類疾病的患者；②合并惡性腫瘤的患者。所有入組患者根據其是否合并不孕癥分成單純EMS組(215例)和合并不孕組(185例)，其中單純EMS組滿足如下條件：①EMS診斷明確，無不孕癥；②排卵周期正常；③近6個月內無激素類藥物的應用史；④入院前無EMS藥物治療史；合并不孕組滿足條件：①EMS診斷明確；②性生活正常，無避孕措施，1年內無懷孕史，配偶性功能正常且精液正常；③近6個月內無激素類藥物應用史；④入院前無EMS藥物治療史。研究在本院倫理委員會批準，并與患者簽署知情同意書后開展。兩組患者年齡、EMS病程、體重指數(Body mass index，BMI)、臨床表現等一般資料間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2 研究方法

1.2.1 標本采集：于患者月經第2天或第3天，分別采集受檢者空腹靜脈血4 ml，置入非抗凝管中，室溫靜置2 h，3000 r/min離心4 min，分離血清，置4～6 ℃冰箱保存，24 h內送檢。

1.2.2 指標測定：采用化學免疫熒光法測定血清黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)、泌乳素(Prolactin，PRL)、卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，FSH)、雌二醇(Estradiol，E2)、睪酮(Testosterone，T)、胰島素(Insulin，INS)水平，試劑盒由江蘇菲亞生物科技有限公司提供，嚴格按照說明書完成各個環節的操作。

表1 兩組患者一般資料比較

2 結 果

2.1 兩組患者血清內分泌指標水平比較 見表2。與單純EMS組相比，合并不孕組患者血清PRL、E2、T、INS水平明顯升高(P<0.05)，但血清LH和FSH水平升高不明顯，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 血清性激素及胰島素對EMS合并不孕癥的ROC曲線分析 見表3。ROC曲線下面積(Area under curve，AUC)，單獨檢測血清PRL、E2、T、INS的AUC分別為0.697、0.691、0.769、0.745，敏感性≥68.50%，特異度≥69.10%；四項聯合評價的AUC為0.825，敏感度85.95%，特異度86.51%，均顯著高于單獨檢測某一性激素指標或胰島素。

表2 兩組患者血清內分泌激素指標比較

表3 血清性激素及胰島素EMS合并不孕癥的評估價值分析

2.3 血清PRL、E2、T、INS聯合評價EMS合并不孕癥與臨床診斷的一致性分析 以臨床診斷為金標準，血清PRL、E2、T、INS聯合評價EMS合并不孕癥結果與臨床診斷一致性為0.724，一致性較高，診斷EMS合并不孕癥的靈敏度為85.95%，特異度為86.51%，準確率為86.25%，陽性預測值為84.57%，陰性預測值為87.74%。

3 討 論

EMS雖然被認為是一種良性病變，但部分特性(如凋亡抑制性、侵襲種植性、復發性、血管生成活性等)與惡性腫瘤類似，發病機制與內分泌激素異常分泌密切相關[7]，內分泌激素的紊亂對女性輸卵管、盆腔、卵巢功能均有不良影響[8-9]。本研究也證實，與單純EMS患者相比，EMS合并不孕癥患者的血清PRL、E2、T、INS水平明顯上調，內分泌激素處于異常亢奮的狀態。受下丘腦-垂體-卵巢軸調控的性激素紊亂往往導致卵泡發育異常和卵子成熟度障礙，嚴重影響女性的受孕力。

EMS被認為是一種雌激素依賴性疾病，E2是雌激素的一種，主要在卵巢顆粒細胞中，在芳香化酶的作用下，由雄激素轉化生成。雌激素對子宮內膜發育有促進作用，能促進子宮內膜出現增生期的改變(如內膜血管、腺體等增生)，雌激素對子宮肌增生也有促進作用，能使平滑肌收縮頻率、強度增加[10]。本研究發現，相比單純EMS患者，EMS合并不孕癥患者的血清性激素(T，E2和PRL)明顯增高。雄激素(T)增加為雌激素(E2)的合成提供了更多的原料。同時，由于內膜間質細胞內芳香化酶表達量的增加和前列腺素酶的增加[11]，加強了由雄激素向雌激素的轉化作用，從而導致雌激素的異常升高。異常升高的雄激素和雌激素繼而影響卵泡的發育，使EMS患者的不孕發生率升高。此外，既往研究也發現，EMS患者大多伴有高泌乳素血癥，推測與血清E2分泌增加有關，但具體機制尚不明確[12]。PRL由腦垂體分泌，其血清含量變化主要受機體刺激因子、下丘腦泌乳素抑制因子的調節[13]，具有促進乳腺發育的作用，通常情況下女性進入月經中期時PRL達峰值[14]。EMS合并不孕癥患者血清中的PRL持續偏高，是導致子宮內膜異常增殖，引發不孕的另一重要因素。

胰島素樣生長因子(IGFs)是近年來細胞生物學研究的熱點，是一種具有多種生物學功能的細胞生長因子，可參與細胞的增殖、分化和代謝過程等生理過程。子宮具有比較完整的IGFs系統，雌激素和孕激素對IGFs系統具有調控作用，在雌孕激素的調控下，IGFs以旁分泌和自分泌方式調節子宮內膜的周期性變化[15]。EMS患者的子宮內膜腺上皮的IGF異常高表達，在EMS的發生和發展中起到重要的作用[16]。IGFs通常包括IGF-1和IGF-2兩種形態。現代一些學者發現INS與IGF-1和IGF-2具有相似的結構與功能，且具有相同的基因來源，能與彼此受體結合，故將其歸為IGFs家族成員[17]。本研究結果顯示，合并不孕癥患者血清INS水平異常增高，與以往報道EMS患者體內IGF-1變化情況相一致，不僅印證了INS與IGF-1具有相似生物學活性，且表明EMS是一種生物學行為與惡性腫瘤非常相似的良性細胞增生，而IGFs系統在EMS的發生和發展過程中起著重要的調控作用。

值得一提的是，在檢測EMS合并不孕癥患者的內分泌激素變化的基礎上，本研究對性激素和胰島素在子宮內膜異位癥合并不孕癥診斷中的價值進行了探討。采用ROC曲線分析，認為血清PRL、E2、T、INS均對EMS合并不孕的評價具有一定價值。而且，四項指標聯合分析的診斷價值更高，初步篩選到了鑒定EMS合并不孕癥的有效指標，為實現EMS有效的臨床干預和治療提供了依據。