富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（LGI1）抗體相關(guān)自身免疫性腦炎臨床特征分析

許剛

【摘要】目的：探討富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（LGI1）抗體相關(guān)自身免疫性腦炎的臨床特點(diǎn)。方法：回顧性分析2017年至2020年徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治確診的LGI-1抗體相關(guān)自身免疫性腦炎病例并總結(jié)其臨床特征。結(jié)果：納入4例患者，男性3例，女性1例，平均年齡65.75±9.394歲;急性（1例）、亞急性（3例）起病;首發(fā)癥狀為癲癇發(fā)作（3例）和精神行為異常（1例）;主要臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作（4例）、精神行為異常（3例）、認(rèn)知功能障礙（3例）、睡眠障礙（3例），特征性面-臂肌張力障礙發(fā)作（3例）及低鈉血癥（4例）;患者均予早期免疫干預(yù)治療且預(yù)后良好（4例）。結(jié)論：對于急性亞急性起病的癲癇發(fā)作、精神行為異常，伴有認(rèn)知功能障礙、面-臂肌張力障礙發(fā)作及低鈉血癥者，應(yīng)盡早考慮該病，完善血清及腦脊液相關(guān)自身免疫性抗體檢測，盡早開啟免疫治療。

【關(guān)鍵詞】富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（LGI1）;自身免疫性腦炎;臨床特征分析

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（LGI-1）抗體相關(guān)自身免疫性腦炎是自身免疫性腦炎常見亞型，發(fā)病率僅次于抗NMDAR抗體腦炎，占自身免疫性腦炎12.8%。該病早期進(jìn)行免疫干預(yù)預(yù)后較好。因此，早期識別診斷尤為重要。本研究回顧性分析2017年至2020年徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治確診的LGI-1抗體相關(guān)自身免疫性腦炎病例，分析總結(jié)其臨床資料及輔助檢查特征，為其早期發(fā)現(xiàn)及診治提供依據(jù)。

1.研究對象：

回顧性分析2017年至2020年徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治確診的LGI-1抗體相關(guān)自身免疫性腦炎病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1.所有入選的病例均接受血清及腦脊液自身免疫性抗體檢測，抗LGI-1抗體陽性，臨床疾病診斷明確。2臨床病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1.合并急性腦血管疾病、代謝性腦病、腫瘤、脊髓疾病、原發(fā)性精神障礙等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病;2.臨床資料不完整者。

2.研究方法：

2.1資料收集：收集并分析患者的人口學(xué)特點(diǎn)，急性期臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、腦電圖、影像學(xué)檢查結(jié)果、治療方案及預(yù)后資料等。

2.2抗體檢測：所有患者均行腦脊液及血清自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測[德國歐盟醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室（杭州）。

2.3結(jié)果評價：通過標(biāo)準(zhǔn)化問卷及定期門診隨訪獲取患者預(yù)后情況，采用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）在患者癥狀高峰期，免疫治療1月后對患者癥狀的嚴(yán)重程度及功能預(yù)后進(jìn)行評估。

3.研究結(jié)果：

3.1一般資料：共符合標(biāo)準(zhǔn)4例，男性3例，女性1例;平均年齡65.75±9.394歲。見表1.

3.2臨床表現(xiàn)：LGI1抗體相關(guān)性腦炎主要表現(xiàn)為急性（1例）、亞急性（3例）起病。部分患者存在頭暈、頭沉等非特異性前驅(qū)癥狀（3例）。首發(fā)癥狀以癲癇發(fā)作（3例）和精神行為異常（1例）為主，癲癇表現(xiàn)形式為強(qiáng)直陣攣性發(fā)作（2例），部分運(yùn)動性發(fā)作（1例）。主要臨床表現(xiàn)方面，所有患者均有癲癇發(fā)作（4例），早期表現(xiàn)為強(qiáng)直陣攣性發(fā)作或部分運(yùn)動性發(fā)作，部分患者隨著病程發(fā)展出現(xiàn)典型面-臂肌張力障礙發(fā)作（faciobrachial dystonic seizure，F(xiàn)BDS）（3例）;精神行為異常（3例）表現(xiàn)為胡言亂語，答非所問，或表現(xiàn)淡漠，對答不應(yīng)，部分患者伴有幻覺（1例）;認(rèn)知功能障礙（3例）表現(xiàn)為近期記憶力下降和定向力障礙，反應(yīng)遲鈍等。睡眠障礙（3例）主要表現(xiàn)為白天睡眠增多，嗜睡。1例患者出現(xiàn)雙手胡亂摸索等不自主運(yùn)動癥狀。1例患者有眼干心悸等自主神經(jīng)癥狀;另有1例合并布伽綜合征。見表1.

3.3試驗(yàn)室檢查：所有病例早期血常規(guī)均表現(xiàn)出嗜酸性粒細(xì)胞減少（4例），及不同程度的低鈉低氯血癥（4例）;2例患者出現(xiàn)甲狀腺功能異常，其中1例明確橋本甲狀腺炎。腫瘤指標(biāo)輕度異常（2例），無明顯臨床意義，表現(xiàn)為甲胎蛋白及肺癌抗原輕度增高。CSF動力學(xué)檢查及腦脊液常規(guī)檢查均正常;腦脊液生化均有不同程度的氯化物降低（4例），部分病例輕度蛋白輕度增高（1例）或糖輕度增高（3例）。血清及腦脊液LGI1 IgG抗體均陽性（4例），值得指出的是，1號病例在首次檢測中顯示陰性，復(fù)測后顯示陽性結(jié)果。見表2

3.4腦電圖結(jié)果示1例為正常腦電圖;其余病例均有不同程度異常，主要表現(xiàn)為彌漫性慢波，癲癇樣放電。見表3

3.5頭顱影像學(xué)檢查：2例患者頭顱MRI正常。1例早期正常，4周復(fù)查后表現(xiàn)為單側(cè)尾狀核頭及殼核異常信號;1例為雙側(cè)海馬異常信號;病灶表現(xiàn)為T1低信號，T2高信號，T2 flair高信號，DWI正常，增強(qiáng)均未見明顯病灶強(qiáng)化。見表3

3.6治療方案：全部病例均予早期免疫干預(yù)治療。主要為一線治療方案，包括大劑量激素沖擊治療，靜脈滴注人免疫球蛋白，1例復(fù)發(fā)性患者予二線利妥昔單抗治療。所有患者均予抗癲癇藥物治療，其中1例患者癲癇癥狀對激素治療敏感。見表4

3.7治療效果：4例患者經(jīng)過治療后癥狀均明顯好轉(zhuǎn)。無死亡病例。見表4

4.討論：

LGI1 抗體相關(guān)自身免疫性腦炎多見于老年人，急性、亞急性起病，亞洲人群平均發(fā)病年齡為54.2歲，其中男性占61.2%。

LGI1抗體相關(guān)自身免疫性腦炎目前發(fā)病機(jī)制尚未研究明確。LGI1由神經(jīng)元分泌，其主要分布于海馬和顳葉皮層，參與大腦皮層的發(fā)育，還通過突出前蛋白以及突出后蛋白形成跨突觸復(fù)合物，參與神經(jīng)元的興奮性突觸傳遞。LGI1抗體破壞突觸前和突觸后LGI1信號傳導(dǎo)，引起神經(jīng)元過度興奮，可塑性下降，從而引起相應(yīng)的臨床癥狀。

LGI1抗體相關(guān)自身免疫性腦炎主要臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、認(rèn)知功能障礙、精神行為異常、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙等。癲癇為LGI1抗體相關(guān)自身免疫性腦炎最為常見的首發(fā)癥狀和主要癥狀;有報道指出，該病主要累及顳葉內(nèi)側(cè)、海馬、杏仁核在內(nèi)的邊緣系統(tǒng)和基底節(jié)區(qū)，對應(yīng)發(fā)作類型為癲癇樣發(fā)作和面-臂肌張力障礙發(fā)作（FBDS）。其中FBDS為LGI1抗體相關(guān)自身免疫性腦炎的特征性臨床表現(xiàn)。亦有報道指出，三分之二的LGI1腦炎前驅(qū)癥狀出現(xiàn)局灶性癲癇發(fā)作，表現(xiàn)立毛運(yùn)動性發(fā)作，或難以描述的不適感，每天發(fā)作數(shù)次。LGI1抗體相關(guān)腦炎患者可出現(xiàn)不自主運(yùn)動，本研究發(fā)現(xiàn)1例，主要表現(xiàn)為雙手胡亂摸索。LGI1抗體相關(guān)性自身免疫性腦炎可合并多種形式的睡眠障礙，最為常見的夜間運(yùn)動夢境行為、失眠、白天過度困倦等。

本研究發(fā)現(xiàn)，4例患者在早期均有不同程度的嗜酸性粒細(xì)胞減少，部分患者病程中逐漸恢復(fù)正常。本病另一特征性的表現(xiàn)為低鈉血癥，可見于56.3%的LGI1抗體相關(guān)自身免疫性腦炎患者，考慮為LGI1抗體作用于下丘腦和腎臟引起;部分表現(xiàn)為抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征（頑固性低鈉血癥）;其中也有報道指出，頑固性低鈉血癥被認(rèn)為是LGI1抗體相關(guān)性腦炎的前驅(qū)表現(xiàn)。雖然LGI1抗體相關(guān)自身免疫性腦炎的腫瘤病發(fā)率相對較低，但必要的腫瘤指標(biāo)篩查仍不可缺少。在腦脊液動力學(xué)檢查，腦脊液常規(guī)及生化檢查上暫無特異性表現(xiàn)，目前主要作為鑒別排除感染性腦炎等其他疾病。

LGI1抗體相關(guān)自身免疫性腦炎腦電圖可以無異常表現(xiàn)，有報道指出，即使典型的面臂肌張力障礙發(fā)作期間腦電圖也可無異常發(fā)現(xiàn)。但在原發(fā)性精神障礙，代謝性腦病，克雅腦病等的鑒別上仍發(fā)揮重要的作用。在頭顱影像學(xué)檢查上，LGI抗體相關(guān)自身免疫性腦炎可以表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)，海馬等部位的異常信號，也可以無異常表現(xiàn)。本研究1例患者早期頭顱MRI示正常，但4周后復(fù)查頭顱MRI顯示單側(cè)尾狀核，殼核異常信號。亦有報道，復(fù)發(fā)好轉(zhuǎn)者頭顱MRI出現(xiàn)原有異常信號消失或再次出現(xiàn)等情況。因此，頭顱MRI檢查目前另一主要用途為急性腦血管病、腫瘤等疾病的鑒別。另報道指出，PET-CT在LGI1抗體相關(guān)自身免疫性腦炎病灶早期代謝異常的診斷上具有較高的敏感度，對于臨床高度懷疑且MRI陰性的病例，有一定的診斷價值。

LGI1抗體相關(guān)自身免疫性腦炎早期免疫治療效果好。對于排除感染性病因后，應(yīng)盡早進(jìn)行免疫治療。一線治療方案主要包括大劑量糖皮質(zhì)激素，靜脈丙種球蛋白，血漿置換。如果一線治療2-4w未見明顯臨床或影像學(xué)好轉(zhuǎn)，可考慮二線治療方案。利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺被廣泛的用于抗LGI1相關(guān)腦炎的二線治療，效果良好。

本病預(yù)后良好，有報道顯示隨訪2年，有70%的患者預(yù)后良好，復(fù)發(fā)率30%，多數(shù)患者在6月以內(nèi)復(fù)發(fā)。LGI1抗體相關(guān)自身免疫性腦炎死亡率為6-19%。

綜上所述，對于急性、亞急性起病的癲癇發(fā)作、精神行為異常，合并認(rèn)知功能障礙，同時伴有面-臂肌張力障礙發(fā)作、低鈉血癥者，應(yīng)盡早考慮該病，必要時完善血清及腦脊液相關(guān)自身免疫性抗體檢測，盡早開啟免疫治療。同時，自身免疫性腦炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，鑒于本研究樣本量限制，對其臨床及輔助檢查特征的分析研究有限，期待有更大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步共同探討。

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