雄激素受體在乳腺癌組織中的表達及其對乳腺癌復發轉移的預測價值

許焱，楊鑫苗，張永強，丁麗

(北京醫院腫瘤內科 國家老年醫學中心 中國醫學科學院老年醫學研究院，北京 100730)

與雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)一樣，雄激素受體(AR)也是一種類固醇激素核蛋白，雄激素和雄激素受體在乳腺癌發生中的作用一直是一個有爭議的問題[1]。研究發現，雄激素水平高預示乳腺癌復發[2]。相反，調節雄激素生物學效應的雄激素受體，常被認為是一個預后良好的指標，其陽性與較好的無病生存期(DFS)和總生存(OS)顯著相關[3]。此外，最近的兩項薈萃分析也證實AR表達與乳腺癌的良好預后有關[4-5]。本研究的目的在于探明AR在乳腺癌組織中的表達情況，以及AR的表達與患者復發轉移的關系，進一步闡明AR對于乳腺癌患者復發轉移的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年10月至2019年8月就診于北京醫院乳腺外科及腫瘤內科確診乳腺癌的患者共235例，其中205例浸潤性導管癌，5例導管內癌，6例混合型，4例大汗腺癌，3例浸潤性小葉癌，3例神經內分泌癌，2例黏液癌，2例髓樣癌，2例乳頭狀癌，2例導管原位癌，1例鱗癌。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①有病理標本明確診斷乳腺癌；②有組織學病理檢測；③有完整的免疫組織化學檢測，其中包括AR檢測；④有詳細的臨床或病理分期信息。排除標準：①無病理診斷的患者；②僅有細胞學診斷結果；③免疫組織化學未進行AR檢測；④無詳細的臨床或病理分期信息。

1.3 方法 本組患者病理診斷均經本院2名病理科醫生共同診斷,數值型結果采用兩者的均值作為最終的診斷結果。對AR、ER、PR、人類表皮生長因子受體2(HER2)及Ki-67的結果評判采用免疫組織化學法進行檢測,記錄腫瘤細胞陽性染色比例和染色強度。

免疫組織化學結果判定：(1)乳腺癌AR蛋白表達定位于細胞核，以陽性細胞≥1%為陽性[6]；(2)ER和PR以細胞核陽性細胞≥1%為陽性；(3)HER2陽性以胞膜強陽性細胞>10%為標準，FISH基因擴增見于HER2基因拷貝數≥6或HER2/CEP17比值≥2[6]；(4)Ki-67高表達界定為≥14%，Ki-67低表達界定為<14%[7]；(5)所有患者按照AJCC第7版進行pTNM分期；(6)根據 St.Gallen會議共識確定4個亞型：Luminal A型[ER和(或)PR陽性、HER2陰性、Ki-67低表達]；Luminal B型[ER和(或)PR陽性、HER2陰性、Ki-67高表達；或ER和(或)PR陽性，HER2過表達或擴增，任何Ki-67]；HER2過表達型[HER2過表達或擴增，ER和(或)PR陰性]和三陰性乳腺癌(ER和PR陰性，HER2陰性)[7]。比較AR在不同臨床病理類型和分子亞型中的表達差異。

1.4 統計學處理 采用SPSS 25.0軟件分析數據。AR表達程度與患者年齡、淋巴結轉移情況、腫瘤大小、乳腺癌組織學分級及ER、PR、Ki67、HER2表達情況的關系采用χ2檢驗。應用Cox比例風險回歸模型分析影響乳腺癌復發轉移的各臨床病理因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

隨訪所有患者復發轉移情況，中位隨訪時間35個月(范圍為2～120 月)，其中72例復發轉移，154例未復發轉移，9例患者失訪。復發轉移的患者中有37例為內臟轉移。

2.1 AR的表達與患者年齡、淋巴結轉移情況、腫瘤大小、乳腺癌組織學分級及ER、PR、Ki67、HER2表達情況的關系 AR陽性的患者占總體患者的77.9%，年齡≥65歲的患者陽性表達比例更高88.1%(P<0.05)，在三陰性乳腺癌患者中AR陽性表達率(51.7%)顯著低于其他分子分型(77.3%～82.9%),P<0.05。ER、PR陽性的患者AR陽性率也明顯增高，尤其是ER陽性的患者，AR陽性率達到84.0%(P<0.05)。而不同腫瘤大小、是否存在淋巴結轉移、不同腫瘤組織學分級以及Ki67與HER2的表達與AR的表達之間差異無統計學意義。見表1。

2.2 AR的表達與患者復發轉移的關系 在復發轉移的患者中，AR陰性的患者占27.8%，比未復發的患者所占的比例16.9%顯著升高(χ2=3.592,P=0.045)，在AR陰性的患者中復發率達到43.5%(20/46)，而AR陽性的患者復發率僅有28.9%(52/180)。通過Cox回歸單因素分析發現AR陰性的患者有更易復發的趨勢(P=0.072)，而分子分型、腫塊大小及淋巴結轉移情況顯著影響了患者的復發轉移發生情況。見表2。

表1 乳腺癌患者AR的表達與年齡、淋巴結轉移、腫瘤大小、組織學分級及ER、PR、Ki67、HER2表達的關系[例(%)]

將此3個因素納入多因素分析中發現，AR陰性患者可能更易復發轉移，但差異無統計學意義(P=0.100)，見表3。比較AR陽性患者和陰性患者中位DFS，AR陽性和陰性患者的中位DFS分別為67月和46月(P=0.070)，差異無統計學意義。

表2 單因素分析患者臨床病理特征與復發轉移的關系

表3 多因素回歸分析AR與復發轉移的相關性

3 討論

與ER和PR一樣，AR也是一種類固醇激素核蛋白，經常在乳腺上皮細胞和乳腺癌細胞中表達[3]。AR在乳腺癌中的臨床意義和功能作用尚未得到很好的闡明[8]。乳腺癌細胞系的體外研究也取得了不同的結果，有報道AR是一種腫瘤抑制因子[9]，而有人認為AR是一種致癌蛋白[10]。2012年有研究[11]發現，在980例中國乳腺癌患者中，77%的患者有AR表達，高于ER及PR的表達率。近年研究發現AR在中國乳腺癌患者中的陽性表達率為64.2%～88.5%，而且與ER、PR的陽性表達呈正相關[12-15]。本研究發現AR陽性的患者占總體患者的77.9%，ER、PR陽性患者的AR表達高于ER、PR陰性患者，尤其是ER陽性的患者(84.0%)。

三陰性乳腺癌(TNBC)是一種以缺乏ER、PR和HER2受體表達為特征的侵襲性亞型。目前研究治療TNBC的幾個靶點之一是雄激素受體(AR)，在三陰性乳腺癌中，AR的表達率為10%～43%[16-19]。AR在大于50%的TNBC中有表達[11]，這與本研究結果相似(51.7%)，而在近年研究中提示TNBC中AR的陽性率為20.6%～44%[12-15]。在TNBC中AR的表達率是明顯低于其他分子亞型的。

有大約30%的早期乳腺癌患者會出現復發轉移[20]，而乳腺癌患者的死亡主要與復發轉移病灶相關，所以腫瘤的復發轉移的預防是降低乳腺癌死亡率的重要手段。雄激素和雄激素受體在乳腺癌發生中的作用存在爭議。研究[1]發現，雙氫睪酮(DHT)能夠以AR依賴/雌激素受體無關的方式誘導乳腺癌細胞上皮細胞向間質細胞的轉化，故AR的高表達與預后不良有關。臨床研究發現AR陽性與較好的DFS和OS顯著相關，被認為是一個良好的預后指標[3,21-23]。本研究發現AR陽性與更低的復發轉移率顯著相關(P<0.05)，在單因素及多因素分析中發現，這種良好的預后也許與雌激素受體有關，因為ER陽性的患者AR表達率明顯升高(84.0%)，而雌激素受體陽性的患者復發轉移率明顯低于陰性的患者。此前也有研究認為，AR表達與所有乳腺癌類型患者復發風險較低和ER陽性患者OS較好相關[4]。AR也可能是一個不依賴雌激素受體的獨立預后因素。本研究結果，單因素及多因素分析AR的表達均預示著復發轉移率更低，雖然有一定的趨勢(P=0.070)，但差異無統計學意義；也許與病例數較少相關，也有可能AR在影響腫瘤生長轉移的過程中會受到很多因素的影響。還需要更多的研究，進一步明確AR與腫瘤生長轉移的關系。

綜上所述，AR在中國人乳腺癌組織中表達率較高，而AR陰性的乳腺癌患者的復發轉移率可能高于陽性的患者。