抗生素替代物
——槲皮素的研究進(jìn)展

肖風(fēng)林

（廣饒縣動物疫病防治服務(wù)中心，山東 廣饒257300）

近年來，抗生素的濫用問題愈演愈烈，不僅造成畜禽產(chǎn)品及糞便中抗生素殘留，還易使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，進(jìn)而經(jīng)多種途徑危害人們的身體健康。因此，關(guān)于抗生素替代物的研究一直未停止。自中國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布公告宣布抗生素將于2020年全面退出畜禽生產(chǎn)后，抗生素替代物的研究就變得更為迫切。槲皮素為植物提取物的一種，又名櫟精、槲皮黃素，呈明亮的淡黃色針狀結(jié)晶，完全不溶于冷水，微溶于熱水且易溶于乙醇和脂質(zhì)，分子式為C15H10O7，大多以苷的形式存在，不僅具有抗炎、抗癌、抗氧化和抗菌等生物活性，還能促進(jìn)畜禽對飼料中營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，改善畜禽產(chǎn)品品質(zhì)[1-2]。而且槲皮素的來源廣泛，之前曾在沙棘、銀杏和洋蔥等100多種植物中均發(fā)現(xiàn)了槲皮素，因此說槲皮素是理想的抗生素替代物之一[2]。文章對槲皮素的生物活性及其在畜禽生產(chǎn)中的應(yīng)用研究進(jìn)行了綜述。

1 槲皮素的生物活性

1.1 抗炎作用

槲皮素是良好的抗炎物質(zhì)，在體內(nèi)和體外均能發(fā)揮抗炎作用。司天雷[3]通過體內(nèi)與體外試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在體外，槲皮素可以抑制一氧化氮、前列腺素E2的表達(dá)及調(diào)控一氧化氮產(chǎn)生的誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶的表達(dá)，而且可以抑制促炎細(xì)胞因子——α腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素6（IL-6）的產(chǎn)生，還能夠通過抑制核因子κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路對脂多糖誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用；在體內(nèi)，槲皮素能夠抑制內(nèi)毒素血癥小鼠模型中促炎因子的基因表達(dá)并調(diào)控促炎因子的合成與釋放。C.Guazelli等[4]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素對酵母聚糖誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎具有良好的治療作用，可以抑制NF-κB的活化，繼而抑制細(xì)胞因子（如TNF-α和IL-1β）和其他促炎因子和酶（如環(huán)氧化酶-2等）的釋放，從而減輕小鼠酵母聚糖誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎。

1.2 抗菌作用

槲皮素具有廣譜的抗菌活性，體內(nèi)外均能發(fā)揮良好的抗菌作用。滕楠[5]研究發(fā)現(xiàn)，在體外，槲皮素對大腸桿菌、沙門氏菌、巴氏桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌、腸球菌這8種雞易感染細(xì)菌具有良好的抑制作用，且是通過破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁和細(xì)胞膜實(shí)現(xiàn)的。Wang S.N.等[6]通過體外試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素對革蘭氏陽性菌的抑菌作用更強(qiáng)。在體外，槲皮素還可以和其他物質(zhì)聯(lián)合來達(dá)到抑菌的目的。S.Siriwong等[7]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可以與阿莫西林協(xié)同，通過抑制肽聚糖的合成和β-內(nèi)酰胺酶的活性，增加細(xì)菌的滲透性，抑制耐阿莫西林表皮葡萄球菌。槲皮素還可與木犀草素及一些常用抗生素聯(lián)合使用，以抑制耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌生長[8]。

1.3 抗氧化作用

正常情況下，自由基是動物機(jī)體必不可少的物質(zhì)，但若機(jī)體出現(xiàn)應(yīng)激乃至疾病導(dǎo)致體內(nèi)的自由基過量產(chǎn)生并得不到及時(shí)清除時(shí)，就會誘發(fā)脂質(zhì)過氧化，繼而造成心血管疾病和神經(jīng)組織退化疾病。槲皮素具有清除自由基和結(jié)合過渡態(tài)金屬離子的能力，是優(yōu)良的抗氧化劑，其抗氧化能力主要?dú)w因于分子內(nèi)存在兩種抗氧化藥效基團(tuán)，具有自由基清除的最佳構(gòu)型，即B環(huán)中的鄰苯二酚基團(tuán)和A環(huán)位置3的OH基團(tuán)[9-10]。在蛋雞飼糧中添加槲皮素可以通過降低蛋黃丙二醛含量來加強(qiáng)蛋黃的抗氧化穩(wěn)定性，并且這種作用可以持續(xù)到雞蛋上架90 d[11]。A.Seifi-jamadi等[12]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以提高山羊精子的運(yùn)動能力，并且還可以抑制精子凍融后的脂質(zhì)過氧化。H.Kalantari等[13]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素預(yù)處理對叔丁基過氧化氫誘導(dǎo)的大鼠肝損傷具有明顯的保護(hù)作用，還能降低丙二醛含量，增強(qiáng)抗氧化酶的活性和肝抗氧化能力；另外，已發(fā)現(xiàn)該保護(hù)機(jī)制可能與槲皮素能夠清除自由基的性質(zhì)有關(guān)。

1.4 抗癌作用

槲皮素對多種癌癥，如乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等均有良好的抑制作用。M.K.Sundaram等[14]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素能夠調(diào)節(jié)宮頸癌細(xì)胞的信號傳導(dǎo)通路并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。槲皮素能夠抑制MCF-7腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，而且還可以通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）信號通路來抑制乳腺癌干細(xì)胞的增殖及克隆，進(jìn)而使乳腺癌的發(fā)生率降低[15]。

2 槲皮素在畜禽生產(chǎn)中的應(yīng)用

2.1 提高畜禽的生產(chǎn)性能，改善肉、蛋品質(zhì)

槲皮素是一種良好的飼料添加劑，科研人員對其在畜禽生產(chǎn)中的應(yīng)用開展了廣泛研究。索艷麗[16]研究發(fā)現(xiàn)，海賽蛋雞飼糧中添加適量槲皮素可顯著降低平均料蛋比、雞蛋破軟殼率、蛋殼磷含量，并顯著提高平均產(chǎn)蛋率、蛋殼相對重、蛋殼強(qiáng)度、蛋殼厚度、蛋殼鈣含量，表明槲皮素可提高海賽蛋雞的飼料轉(zhuǎn)化率并改善蛋雞蛋品質(zhì)，繼而提高經(jīng)濟(jì)效益。此外，有研究表明，在蛋雞飼糧中添加槲皮素還可顯著提高哈氏單位、蛋黃磷脂及粗蛋白含量，并顯著降低蛋黃膽固醇含量[17]。M.Goliomytis等[18]研究發(fā)現(xiàn)，肉雞飼糧中添加適量槲皮素提高了肉的亮度及紅度并增強(qiáng)了肉質(zhì)的穩(wěn)定性，即降低了脂肪氧化速率，延長了肉的貨架期。飼糧添加槲皮素還可降低羔羊肉中氧化膽固醇的含量[19]。此外，S.Andrés等[20]還發(fā)現(xiàn)在羔羊飼糧中添加槲皮素可降低羔羊肉中飽和脂肪酸的比例，降低羊肉的脂質(zhì)過氧化作用。關(guān)于槲皮素對畜禽肉質(zhì)影響的研究結(jié)果表明，畜禽飼糧添加槲皮素可改善畜禽肉質(zhì)，通過發(fā)揮槲皮素的抗氧化能力來抑制畜禽肉質(zhì)中脂質(zhì)過氧化，繼而增強(qiáng)肉質(zhì)的穩(wěn)定性，延長貨架期。

2.2 增強(qiáng)畜禽的免疫能力，發(fā)揮菌群調(diào)節(jié)作用，有效防治畜禽疾病

畜禽疾病是導(dǎo)致畜禽死亡、養(yǎng)殖效益降低的主要原因，槲皮素具有免疫、調(diào)節(jié)菌群平衡等多種生物活性，被許多學(xué)者證實(shí)可有效增強(qiáng)畜禽的免疫能力并調(diào)節(jié)腸道菌群，繼而減少畜禽疾病的發(fā)生。Yang J.X.等[21]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可顯著增加AA肉雞的脾臟指數(shù)、胸腺指數(shù)，并增加血清中免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、IL-4和TNF-α的含量，還可顯著增加TNF-α、TNF受體相關(guān)因子-2（TRAF-2）、TNF受體超家族成員1B（TNFRSF1B）、核因子κB p65亞單位（NF-κBp65）和γ干擾素（IFN-γ）mRNA的表達(dá)，并顯著降低NF-κB抑制劑α（IκB-α）mRNA的表達(dá)（P＜0.05），提示槲皮素通過TNF-α觸發(fā)的NF-κB信號通路來介導(dǎo)機(jī)體的免疫應(yīng)答，繼而改善肉雞的免疫功能，增強(qiáng)抗病能力。Zou Y.等[22]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素還可通過調(diào)節(jié)NF-κB信號通路的表達(dá)來減輕豬在運(yùn)輸過程中的腸道損傷。腸道菌群和宿主在能源運(yùn)轉(zhuǎn)、物質(zhì)交換方面有著密切的聯(lián)系。腸道菌群與宿主能憑借降解和合成以交換物質(zhì)，裂解的細(xì)胞與細(xì)胞外酶可以為微生物利用，而宿主亦能利用微生物生成的酶、維生素、刺激素以及微生物的細(xì)胞成分。腸道內(nèi)正常微生物還可直接參與腸道內(nèi)的生理生化活動，幫助宿主降解食物，為宿主提供包括維生素、氨基酸、簡單碳水化合物在內(nèi)的多種營養(yǎng)物質(zhì)。另外，腸道正常菌群對外來致病菌及條件性致病菌具有生物拮抗和免疫作用，從而大大提高了宿主黏膜的抗感染能力。以往研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以降低AA肉雞盲腸綠膿桿菌、幽門螺旋桿菌、沙門氏菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和空腸彎曲桿菌的數(shù)量并增加雙歧桿菌數(shù)量；降低海賽蛋雞盲腸大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、沙門氏菌、綠膿桿菌、糞鏈球菌和腸球菌數(shù)量并提高雙歧桿菌與乳酸桿菌數(shù)量[5-6]。這表明槲皮素可以促進(jìn)有益菌如乳酸桿菌和雙歧桿菌的生長，而這些腸道有益菌可以通過占位效應(yīng)阻止有害菌的定植，還可以產(chǎn)生一些活性物質(zhì)來抑制有害菌如產(chǎn)氣莢膜梭菌、大腸桿菌等的生長，從而保護(hù)宿主免受有害菌的感染及外來病原體的侵襲，減少宿主疾病的發(fā)生。

2.3 提高營養(yǎng)物質(zhì)利用率，調(diào)節(jié)畜禽機(jī)體代謝

蛋白質(zhì)利用率低一直是畜禽生產(chǎn)面臨的一大難題，而在近年對槲皮素的研究中表明其有望改善這一困境。王盛楠[23]在對AA肉雞的研究中發(fā)現(xiàn)，飼糧添加槲皮素可通過增強(qiáng)胃腸道酶活性并激活雷帕霉素靶蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來促進(jìn)肉雞蛋白質(zhì)沉積并提高飼料中蛋白質(zhì)利用率。槲皮素還能通過調(diào)控氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體、小肽轉(zhuǎn)運(yùn)載體及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路的表達(dá)來促進(jìn)豬腸上皮細(xì)胞對蛋白質(zhì)的利用[24]。此外，槲皮素還可調(diào)節(jié)畜禽體內(nèi)代謝，降低血糖血脂。韓春艷[25]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素能通過降低AA肉雞血脂含量，提高瘦素與脂聯(lián)素的分泌，激活PI3K/PKB信號通路，從而改善脂質(zhì)代謝，最終降低肉雞腹脂沉積。槲皮素還能通過促進(jìn)過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）信號通路調(diào)節(jié)的脂質(zhì)分解降低肉雞肝細(xì)胞三酰甘油的含量，從而減少肉雞體內(nèi)脂質(zhì)沉積[26]。Ying L.L.等[27]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可通過改善抗氧化酶活性，降低丙二醛和一氧化氮水平，激活調(diào)節(jié)糖代謝和減輕氧化損傷的PI3K/PKB信號通路相關(guān)基因的表達(dá)，減輕鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激副作用，從而減少空腹血糖和空腹胰島素水平，表明槲皮素對鏈脲佐菌素誘導(dǎo)AA肉雞產(chǎn)生高血糖具有抑制作用，其作用機(jī)制可能是通過降低氧化應(yīng)激實(shí)現(xiàn)的。張琳[28]研究表明，日糧中添加槲皮素對產(chǎn)蛋高峰期蛋雞血脂無顯著影響，但可以顯著提高蛋雞血清中極低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、載脂蛋白A的含量，進(jìn)而提高蛋黃中總磷脂和卵磷脂含量。張敏[29]研究結(jié)果表明，槲皮表可以通過促進(jìn)膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)體內(nèi)膽固醇外排。

3 小結(jié)

在當(dāng)今全面禁用抗生素的大背景下，槲皮素作為一種新型的綠色添加劑，在畜禽生產(chǎn)中具有廣泛的應(yīng)用前景。但不可否認(rèn)的是，槲皮素在實(shí)際應(yīng)用的過程中仍有很多的局限性，如制備工藝尚不成熟，價(jià)格相對于抗生素仍比較昂貴，不能全面推向市場；生物活性研究的較為透徹，但是作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步的深入研究；飼料中的添加劑量有待商榷。因此，為加快推進(jìn)槲皮素替代抗生素的前進(jìn)步伐，仍需要眾多的科研工作者繼續(xù)加強(qiáng)對槲皮素的相關(guān)研究，以使其早日走向市場。