白頭翁皂苷抗腫瘤的研究進展

大連大學慢性病研究中心 遼寧 大連 116622

白頭翁為毛茛科植物，別名有野丈人、胡王使者、白頭公等，其干燥根可以入藥，分布在中國的吉林、遼寧、河北、山東、河南、山西、陜西、黑龍江等省的山崗、荒坡及田野間，如圖1所示[1]。白頭翁在許多醫學典籍當中都有記載具有清熱解毒、涼血止痢、燥濕殺蟲的功效，比如《神農本草經》[2]。近年來研究發現白頭翁及其有效提取物還具有抗炎、抗腫瘤、抗菌、舒血管等藥理作用[3]。白頭翁提取物最主要的是皂苷類成分，目前分離得到有代表性的皂苷類主要有白頭翁總皂苷及白頭翁皂苷A、B、C、D五種[4]。隨著傳統中藥及其單體應用的蓬勃發展，白頭翁皂苷在各種腫瘤中的作用及機制研究也是中藥單體抗腫瘤研究的熱點之一。由于白頭翁皂苷C抗腫瘤作用尚未明確，文獻報道較少，本文將對白頭翁總皂苷及白頭翁皂苷A、B、D的抗腫瘤作用做以綜述。

圖1 白頭翁

白頭翁皂苷均為五環三萜類皂苷，其苷元類型主要分為齊墩果酸皂苷元、常春藤皂苷元和2，3-羥基白樺酸皂苷元三類，基本母核結構如圖2所示[3][5]。白頭翁皂苷總的提取物為白頭翁總皂苷，有很多學者利用總皂苷開展抗腫瘤研究工作，也有學者將白頭翁皂苷單體提取后做抗腫瘤研究，本文將分別加以綜述。

圖2 白頭翁皂苷五環三萜皂苷母核結構

A.白頭翁皂苷A化學結構式；B.白頭翁皂苷B化學結構式；C.白頭翁皂苷C化學結構式；D.白頭翁皂苷D化學結構式

1 白頭翁總皂苷的抗腫瘤作用

白頭翁總皂苷是從白頭翁中提取的主要活性成分，在體外對多種癌細胞具有抑制作用[6][7]。

1.1 肝癌 沈文華等人[8]研究發現白頭翁總皂苷堿水產物能夠抑制人肝癌細胞SMMC-7721細胞增殖并將其生長周期阻滯在S期，降低線粒體膜電位，上調Cytochrome C、cleaved Caspase-3的表達和下調Bcl-2、Caspase-3的表達，證明其可通過誘導細胞凋亡發揮抗肝癌作用，作用機制與線粒體凋亡途徑有關。

羅穎穎[9]等人研究發現白頭翁總皂苷、B3、B7、B9、B11均能較強地抑制體外人腫瘤細胞增殖，其中以白頭翁皂苷B7抑瘤活性最強。

1.2 肺癌 王蔚等人[10]研究發現白頭翁總皂苷可降低Bcl-XL、Bcl-2、cIAP1和生存素蛋白的表達，以及下調VEGF的表達，抑制腫瘤血管的新生；通過抑制IL-6和TNF-α水平來減輕肺部炎性反應，從而發揮抑制腫瘤細胞增殖與侵襲的作用。

官紫祎等人[11]研究發現白頭翁皂苷通過調節核糖體的生物功能、糖酵解/糖異生、碳代謝、蛋白質的生物合成及mRNA的代謝等生物進程來影響人大細胞肺癌細胞NCI-H460的增殖及凋亡，同時可抑制SK-OV-3及SGC-7901細胞的增殖，抗腫瘤作用機制可能與干預MAPK信號通路和調控Caspase途徑等有關。

1.3 口腔麟癌 潘煒娟等人[12]研究發現不同濃度的白頭翁皂苷可以減弱人口腔鱗癌CAL27細胞遷移與侵襲能力，降低calpain1、N-cadherin蛋白表達水平，增高E-cadherin蛋白表達水平，從而發揮對癌細胞的增殖抑制作用，機制可能與calpain1、N-cadherin表達下調、E-cadherin表達上調有關。

2 白頭翁皂苷A的抗腫瘤作用

2.1 乳腺癌 鄒曉靜等人[13]研究發現白頭翁皂苷A作用于乳腺癌MCF-7細胞可促進miR-24-3p的表達并靶向下調RNF2的表達，進而調控miR-24-3p/RNF2影響乳腺癌細胞的增殖及放射敏感性，發揮抑制乳腺癌細胞增殖、增強其放射敏感性的作用。

2.2 肺癌 有研究發現白頭翁皂苷A可抑制人肺癌細胞系A549、H1975生長，增加電離輻射對該細胞的殺傷作用，機制是阻滯受照射后細胞G2/M期、誘導其凋亡和抑制其DNA損傷修復蛋白[6]。

2.3 結腸癌 崔亞茹等人[14]研究發現在無血清條件下白頭翁皂苷PSA能夠顯著抑制結直腸癌SW480細胞的增殖，降低葡萄糖的消耗、乳酸和ATP的生成，下調HK-II、PKM2及GLUT1mRNA的表達，誘導凋亡，降低HIF-1d蛋白表達水平，通過抑制腫瘤細胞糖酵解發揮抗腫瘤作用。但是對于HIF-1僅是如何調控糖酵解關鍵酶的將有待于繼續研究。

2.4 骨髓瘤 有研究表明白頭翁皂苷A可抑制人骨髓瘤細胞U266增長，使細胞周期停滯在G2期和明顯的凋亡，其機制可能與Bcl-2、cyclin-B1等蛋白有關[15]。

3 白頭翁皂苷B的抗腫瘤作用

3.1 宮頸癌 任楠楠等人[16]研究發現了白頭翁皂苷B4可抑制宮頸癌HeLa細胞中Notch信號通路以及促進自噬相關分子Beclin1和Atg5的表達，進而誘導自噬的發生影響宮頸癌細胞HeLa的增殖和遷移。

3.2 肝癌 薛淑一等人[17]研究發現白頭翁皂苷B4可明顯減弱Bcl-2蛋白表達、增加Bax、Caspase-3、Cleaved Caspase-3、Cleaved PARP蛋白表達、減小荷瘤裸鼠的瘤體積，揭示其對Huh-7細胞及其荷瘤裸鼠有抑制作用，機制可能與上調Bax/Bcl-2比例、活化Caspase-3、裂解PARP、誘導細胞發生凋亡有關。

王海俠等人[18]研究發現白頭翁皂苷B4能使肝癌細胞HepG2細胞半胱氨酸蛋白酶3活性顯著升高，調控肝癌細胞周期，阻滯G2/M期更替，誘導細胞凋亡，最大抑制率達到71.5%，是肝癌治療的潛在候選分子，奠定了白頭翁藥材用于肝癌治療的理論基礎。

周煜[19]研究發現白頭翁皂苷B4在肝癌細胞SMMC7721中可以通過PI3K/Akt/m TOR信號通路，誘導SMMC7721細胞發生凋亡和自噬，抑制腫瘤細胞生長，從而發揮抗腫瘤作用。

3.3 結腸癌 李敏等人[20]報道白頭翁皂苷B4可逆轉對L-OHP產生耐藥的人結腸癌細胞LoVo/L-OHP，細胞P-糖蛋白基因表達下降，P-gp表達下降，提示白頭翁皂苷B4具有潛在的逆轉腫瘤細胞多藥耐藥的作用。

4 白頭翁皂苷D的抗腫瘤作用

4.1 宮頸癌 王冰等人[21]研究發現白頭翁皂苷D可以使宮頸癌He-La細胞及腫瘤組織中Wnt蛋白表達量升高，c-Myc、β-catenin蛋白相對表達量降低，且與劑量相關，表明其可通過對Wnt信號通路的調控進而發揮抑制宮頸癌增殖的作用。

4.2 乳腺癌 馮曉靈[22]等人研究發現白頭翁皂苷D可以抑制MCF-7細胞的增殖能力，細胞的生存抑制率呈藥物濃度依賴性，其機制可能與抑制Wnt/β-鏈蛋白信號通路的激活、下游蛋白CyclinD1和c-Myc的表達有關。

4.3 肝癌 賀武斌[23]等人研究發現白頭翁皂苷D與索拉非尼聯合可增強對肝癌SMMC-7721細胞的侵襲及遷移抑制作用，下調CD44V6、VEGF-C、MMP-9方面高于單獨使用一種藥，說明兩種藥物聯合可協同抑制癌細胞侵襲和轉移，聯合效果整體優于單藥。

白頭翁皂苷D可抑制人肝癌SMMC-7721細胞的增殖和小鼠H22肝癌細胞實體瘤的生長，抑瘤率達38.67%和41.59%，觀察到腫瘤細胞大量變性壞死、凋亡細胞和凋亡小體，證實白頭翁皂苷D具有一定的體內、外抗腫瘤作用[24]。

4.4 肺癌 王彥兒等人[25]研究發現白頭翁皂苷D可誘導肺癌細胞A549凋亡，下調bcl-2、caspase-3、PI3K、p-Akt、p-m TOR和p-p70S6K的表達，揭示其抗腫瘤作用機制與下調線粒體凋亡途徑和PI3K/Akt/m TOR信號通路相關蛋白的表達有關。

有研究表明白頭翁皂苷D可有效抑制吉非替尼耐藥的人肺腺癌HCC827GR細胞的增殖，其機制與抑制Met的磷酸化及下游信號傳導途徑有關[26]。

4.5 胰腺癌 白頭翁皂苷D

能抑制5種人胰腺癌細胞系(MIAPaCa-2、BXPC-3、PANC-1、AsPC-1和HPAC)的生長、增殖及誘導凋亡，凋亡效應與線粒體膜電位的降低、裂解半胱天冬酶-3水平的上調、Bcl-2表達的下降以及TUNEL陽性凋亡細胞的數量增加有關，并可通過誘導細胞凋亡和降低HIF-1α和VEGF的表達抑制小鼠異種移植胰腺癌細胞的實體瘤生長[24]。

綜上所述，白頭翁總皂苷及其單體的抗腫瘤作用及機制如下表1。目前有研究報道白頭翁總皂苷是一個復合物，其有效物質不是某一成分，是不同成分作用于不同靶點，產生協同作用或相加作用，體現了中藥多成分、多途徑、多靶點的作用特點[27]。白頭翁總皂苷抗腫瘤作用是否是各單體作用的協同作用等研究未見報道，但各類單體的研究表明其抗腫瘤作用機制主要集中在調控細胞周期和線粒體途徑上，未來針對白頭翁皂苷的研究可在此方面進一步深入闡述。

表1 白頭翁總皂苷及其單體的抗腫瘤作用及機制匯總表

宮頸癌 抑制細胞Notch信號通路，誘導細胞自噬白頭翁皂苷B 肝癌 調控肝癌細胞周期；干預PI3K/Akt/mTOR信號通路；誘導細胞發生凋亡和自噬結腸癌 逆轉腫瘤細胞多藥耐藥性宮頸癌 調控Wnt信號通路，抑制細胞增殖乳腺癌 抑制Wnt/β-鏈蛋白信號通路的激活及CyclinD1和c-Myc的表達白頭翁皂苷D 肝癌 抑制細胞侵襲和轉移；誘導細胞凋亡肺癌 下調線粒體凋亡途徑和PI3K/Akt/m TOR信號通路相關蛋白的表達胰腺癌 抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡

5 展望

近年來研究發現白頭翁還有抗氧化、免疫活性、抗病毒等功能。白頭翁是一種傳統中草藥，在我國多個地區均有分布，資源豐富，并且還可以人工種植栽培白頭翁[28]，所以不用擔心藥物的來源。白頭翁還可以用來制造生物農藥和除草劑，具有很好的開發前景[29]。將白頭翁皂苷投入藥物生產，不僅為臨床上結腸癌患者以及其他癌癥患者的治療提供可行有效的方法，創造醫學價值，還可以形成一條新興產業鏈，帶動一個地區的經濟發展，具有極高的經濟價值。深入研究白頭翁皂苷及其單體成分在各種腫瘤中的抑制作用及機制，對抗腫瘤新藥研制及開發提供依據，具有重要的意義，也有利于進一步開發利用傳統中草藥，實現傳統中藥現代化。