阿帕替尼聯(lián)合替吉奧二線治療晚期胃癌的療效及安全性觀察

劉楨 鄧立春 曹向明 劉雄偉

（江陰市人民醫(yī)院腫瘤科 江蘇 江陰 214400）

目前我國(guó)胃癌的發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，據(jù)我國(guó)腫瘤登記中心統(tǒng)計(jì)，全國(guó)每年胃癌新增病例約占總癌癥新增病例的11%左右，因此研究對(duì)胃癌的防治工作有著重要的意義。近年來胃癌發(fā)病群體不斷擴(kuò)大，胃癌早期無特異性表現(xiàn)，持續(xù)進(jìn)展至出現(xiàn)體重減輕疼痛癥狀時(shí)，多數(shù)已進(jìn)入中晚期。目前晚期胃癌的治療手段有限，主要以化療為主[1]。經(jīng)過對(duì)晚期胃癌幾十年的臨床研究，目前并無國(guó)際上統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，比較公認(rèn)的有紫杉類、奧沙利鉑類、氟尿嘧啶類藥物，但一線化療失敗后，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的二線方案。因此探求有效、耐受性好、毒副反應(yīng)小的二線治療方案極為重要，近年來阿帕替尼、替吉奧單藥在胃癌中的療效較為肯定[2]，但兩藥聯(lián)合協(xié)同治療的作用尚不明確。本研究以我院2017 年7 月—2020 年3 月晚期胃癌患者60 例為研究對(duì)象，重點(diǎn)分析阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年7 月—2020 年3 月我院一線化療失敗的晚期胃癌患者60 例為對(duì)象。隨機(jī)分為兩組，各30 例。對(duì)照組：男17 例、女13 例，年齡36 ～78 歲，平均（58.36±1.28）歲；研究組：男18 例、女12 例，年齡36 ～78 歲，平均（60.12±1.05）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P ＞0.05，具有可比性。

納入：①納入病例均為Ⅲb 或Ⅳ期胃癌患者并經(jīng)組織病理學(xué)確診；②卡氏評(píng)分大于80 分；③預(yù)期生存時(shí)間超過3 個(gè)月；④CT 或MRI 影像學(xué)上存在一個(gè)及以上可檢測(cè)病灶；⑤標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案失敗；⑥本次由我院倫理委員會(huì)支持，患者及家屬均同意。排除：①早期或中期胃癌者；②活動(dòng)性出血灶或出血傾向者；③相關(guān)藥物禁忌及過敏者；④嚴(yán)重免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；⑤重度骨髓抑制、肝腎功能嚴(yán)重不健全者；⑥處于妊娠、哺乳期女性；⑦臨床資料殘缺者；⑧依從性較差或中途退出者，符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

對(duì)照組：應(yīng)用替吉奧，口服，結(jié)合患者體表面積大小選擇合適的用藥劑量，體表面積＜1.25m2者，替吉奧40mg 口服bid；體表面積1.25 ～1.50m2者，替吉奧50mg 口服bid；體表面積＞1.50m2者，替吉奧60mg 口服bid，早晚餐后服用較適宜，口服2 周停藥1 周為1 個(gè)療程，持續(xù)治療6 個(gè)療程。

研究組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕替尼，口服，每日1 次，劑量500mg，根據(jù)患者耐受程度調(diào)整用藥劑量，無法耐受者可減少至250mg，每日1 次，1 個(gè)療程為28d，持續(xù)治療至進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

比較臨床療效：采用RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。客觀緩解率（ORR）為CR+PR，疾病控制率（DCR）為CR+PR+SD[3]。

比較兩組無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）：開始治療到患者疾病進(jìn)展或死亡的間隔時(shí)間。

比較兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平：血清CA199、CEA、CA125水平。

比較不良反應(yīng)率：血液學(xué)不良反應(yīng)（白細(xì)胞血小板降低）；非血液學(xué)副反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)、手足皮膚反應(yīng)、高血壓、腹瀉、蛋白尿）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 治療效果評(píng)價(jià)

針對(duì)晚期胃癌的二線治療，研究組的ORR（16.67%）高于對(duì)照組（6.67%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.085）；研究組的DCR（76.67%）高于對(duì)照組（46.67%），差異顯著（P=0.016）,見表1。

表1 兩組近期療效對(duì)比（例）

2.2 無進(jìn)展生存期

單藥替吉奧二線治療晚期胃癌的中位無進(jìn)展生存期為3.93個(gè)月，而聯(lián)合阿帕替尼后則為5.07 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.013），見圖1。

圖1 兩組無進(jìn)展生存時(shí)間比較

2.3 腫瘤標(biāo)志物CA199、CEA、CA125 水平

阿帕替尼聯(lián)合替吉奧組檢測(cè)血清中的CA199、CEA、CA125 水平顯著低于單藥替吉奧組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比（±s）

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比（±s）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

研究組相比對(duì)照組高血壓（P=0.038）、蛋白尿（P=0.044）的發(fā)生率增高。阿帕替尼聯(lián)合替吉奧組共發(fā)生I ～Ⅱ級(jí)高血壓5例，1例發(fā)生Ⅲ級(jí)高血壓，經(jīng)過降壓藥治療后血壓控制在正常范圍。阿帕替尼聯(lián)合替吉奧組出現(xiàn)6 例I ～Ⅱ級(jí)蛋白尿，均未對(duì)阿帕替尼劑量進(jìn)行調(diào)整。其他非血液學(xué)不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、手足綜合征、腹瀉及血液學(xué)不良反應(yīng)（白細(xì)胞血小板降低）兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)率對(duì)比[n(%)]

3.討論

胃癌的治療主要以手術(shù)為主綜合治療，雖然隨著胃鏡體檢的普及以及大家的意識(shí)增強(qiáng)，越來越多的早期胃癌被發(fā)現(xiàn)，但發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期的胃癌患者占多數(shù)，已無手術(shù)指征。晚期胃癌患者采取藥物化療，可有效緩解病情，延緩病灶轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者的生存周期，但隨著一線藥物耐藥后目前無標(biāo)準(zhǔn)二線方案可以選擇[4]，因此探討有效、不良反應(yīng)小、耐受性高的二線治療方案對(duì)改善晚期胃癌患者預(yù)后及延長(zhǎng)生命周期有重要作用。

替吉奧作為一種新型的口服類氟尿嘧啶藥物，已有十余年的研究歷史，S-1 不僅包含替加氟這種5-FU 前體藥物，還包含了奧替拉西和吉美嘧啶兩類調(diào)節(jié)劑，用藥后通過酶代謝的作用來抑制5-FU 的分解，延長(zhǎng)半衰期，故能獲得與5-FU 持續(xù)靜脈滴注相似的效果。奧替拉西對(duì)5-氟尿嘧啶磷酸化具有選擇性抑制作用，在胃腸道中濃度較高，可降低5-FU 在胃腸道中的毒性和不良反應(yīng)[5-6]。阿帕替尼作為新一代小分子抗血管靶向藥物，可阻斷VEGFR-2 信號(hào)傳導(dǎo)來抑制腫瘤新血管的生成[7]。有很多研究顯示阿帕替尼在多種腫瘤中均有不俗的表現(xiàn)，但藥物聯(lián)合治療模式逐漸形成新的治療格局，周彩存教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)阿帕替尼能通過增加CD8+T 細(xì)胞的組織浸潤(rùn)，減緩組織缺氧，重塑腫瘤微循環(huán)來增強(qiáng)PD-1/PD-L1 的療效，那阿帕替尼聯(lián)用化療是否也能達(dá)到協(xié)同的效果呢，本次研究結(jié)果顯示，阿帕替尼協(xié)同替吉奧在ORR、DCR 上均高于單藥替吉奧組,中位無進(jìn)展生存期亦長(zhǎng)于替吉奧組（5.1 月/3.9 月），提示阿帕替尼聯(lián)合替吉奧可能起到藥物協(xié)同增效作用，使兩者聯(lián)合療效顯著優(yōu)于單藥替吉奧，其藥理協(xié)同的具體機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究。

綜上，晚期胃癌應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療，能增強(qiáng)治療效果，延長(zhǎng)中位無進(jìn)展生存時(shí)間，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者生存質(zhì)量，不良反應(yīng)在可控范圍，可臨床應(yīng)用。