中藥聯合治療2型糖尿病結合腎病Meta分析

周威，林添昌，張怡

(1. 武漢輕工大學醫學院，湖北 武漢 430000；2. 福建省武平縣市場監督管理局，福建 武平 364300)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是 2 型糖尿病的嚴重并發癥，也是導致終末期腎病的主要病因；據調查研究顯示，DN 已超越腎小球腎炎，成為我國住院患者慢性腎臟病(CKD)的首要病因[1-2]。目前，西醫多從運動、控制飲食、降血糖、調節血脂、降壓、透析、換腎等方面治療；近年來研究表明，中藥臨床治療DN主要從中醫辨證入手，通過益氣養陰、活血化瘀、利尿等方面著手，在控制血糖、尿微量白蛋白等方面取得了一定的療效[3-4]。Meta-analysis又稱薈萃分析，近年來其已逐漸發展成為一門新興學科——“循證醫學”的主要內容和研究手段。如何將中醫基礎理論與現代臨床醫學(包括診斷學)建立有機聯系，針對一種常見慢性疾病，在保證西醫的基本治療控制癥狀前提下，結合具有標準的中醫個體化準確辨證與中藥維持治療，達到提高療效及維持患者平衡體質的效果。本次研究以2型糖尿病腎病為切入點，結合國際公認的糖尿病診斷、Mogensen糖尿病腎病分期、《糖尿病腎臟疾病中醫診療標準》等標準，以常見指標為衡量手段，用循證醫學手段客觀、準確地評價中藥治療2型糖尿病腎病的療效，為臨床用藥提供指導和依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 文獻檢索參照 Cochrane 協作網工作手冊，從中國知網數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、維普中文期刊全文數據庫中，以標題、摘要、主題詞或關鍵詞中存在“糖尿病腎病”并且(與)“中藥治療”，進行計算機精確檢索，輔助采用手工檢索保證查到詳盡的文獻資料。兩位研究者獨立地根據納入和排除標準對檢索出的文獻進行篩查，并將篩查結果進行匯總；篩查及匯總過程中任何不確定的內容和決策都會交由第3位研究者進行決斷。

1.2 文獻納入與排除 對1.1檢索到的所有文獻查看全文。根據專家咨詢最終確定文獻納入標準：①按照世界衛生組織1999年修訂的診斷分類標準確診為2型糖尿病[5]；②符合Mogensen診斷分期標準Ⅲ期[6]；③患者按《中藥新藥研究指導原則》[7]或《糖尿病腎臟疾病中醫診療標準》[8]等進行明確的中醫辨證及診斷，有明確的納入、排除標準，隨機分成中藥參與治療組與對照組，并使用相應中藥(組方)治療；④有明確的患者納入、排除標準；⑤參照《中藥新藥治療消渴病(糖尿病)的臨床研究指導原則》[9]等，具有明顯的尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)生化指標進行分級，有顯效、有效、無效的區分；⑥有明確的空腹血糖、24 h微量白蛋白的測定數據。排除標準：①不符合2型糖尿病及MogensenⅢ期的診斷；②無明確的中醫診斷及使用中藥；③療效比較數據缺失、無確定生化指標數據(或數據明顯有誤)；④原發性腎病、其他繼發性腎病、泌尿系統感染及其他可導致尿蛋白陽性的疾病；⑤嚴重的心、肝、肺、腎、血液或影響其生存的嚴重疾病；⑥妊娠期、哺乳期婦女；⑦未按規定服藥，無法判斷療效或資料不全等。

1.3 文獻質量評價和資料提取 按照Cochrane協作網提供的Review Manager 5.3軟件中針對隨機對照試驗的偏倚風險評估工具對入選文獻進行質量評價。參照文獻[10]的方法，研究者使用由美國醫療保健研究和質量局(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ) 執行的11項評估表。11個條目分別為：①是否明確資料的來源；②是否列出了暴露組和非暴露組(病例和對照)的納入及排除標準或參考以往的出版物；③是否給出了鑒別患者的時間階段；④如果不是人群來源，研究對象是否連續；⑤評價者的主觀因素是否掩蓋了研究對象其他方面情況；⑥是否描述了任何為保證質量而進行的評估；⑦是否解釋了排除分析的任何患者的理由；⑧是否描述了如何評價和(或) 控制混雜因素的措施；⑨如果可能，解釋了分析中是如何處理丟失數據的；⑩總結了患者的應答率及數據收集的完整性；○11如果有隨訪，查明預期的患者不完整數據所占的百分比或隨訪結果。兩名研究者獨立對上述11個條目分別用 “高風險”、 “低風險”及“不清楚”作答，而后做出相應判斷并匯總；如有條目有異議，將與第三名研究者共同討論并作出最終結論。

1.4 資料分析 本文應用RevMan 5.3軟件對納入文獻資料的結果進行Meta分析；其中對照組為常規西藥治療，中藥組在常規治療的基礎上辨證加入中藥。其中參與分析的數據包括：中藥組與對照組治療后的有效率、顯效率；中藥組與對照組治療前、后的UAER；中藥組與對照組治療前、后的空腹血糖值。對入選文獻的研究效應量做異質性檢驗，P≥0.1，I2≤50% 時，表明研究間無明顯異質性，采用固定效應模型，P<0.1或I2>50% 時表明研究間有明顯異質性，采用隨機效應模型[11]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 按1.1方法共檢索到2010～2018年公開發表的中文相關試驗論文文獻共1245篇。通過閱讀標題、摘要和全文，根據1.2的文獻納入標準、排除標準進行篩選，有1234篇文獻被排除，最終納入分析的研究文獻有11篇，文獻篩選流程及結果，見圖1。

2.2 納入文獻基本情況 納入的11篇文獻總共病例數為1047例，其中中藥組例數共529例，對照組例數共518例。納入文獻基本特征，見表1。

圖1 文獻篩選流程

2.3 文獻質量評價結果 根據1.3內容，用AHRQ評價標準對研究的質量評價結果，見圖2。所有文獻的隨訪中，納入文獻均明確了病歷資料的來源、研究對象連續、描述了為保證質量而進行的評估、解釋了研究納入排除標準、描述了處理混雜因素的措施等。1篇文獻由于研究者的主觀因素可能掩蓋了患者其他方面情況，存在高風險。5篇文獻沒有明確解釋分析中如何處理丟失數據，最終評估為不清楚；5篇文獻對實驗期間對患者的隨訪結果過程及結果評估為不清楚。完全低風險的文獻共4篇。

(1)

(2)

2.4 Meta分析結果分析 本研究涉及進行一定中醫辨證后使用中藥，聯合西醫療法治療2型糖尿病腎病。對比：中藥組與對照組的有效率、顯效率；中藥組及對照組治療前后的UAER及空腹血糖(FBG)；中藥組與對照組治療前及治療后的UAER及FBG，并進行Meta分析。其中有效率、顯效率屬于二分類變量資料分析；UAER及FBG屬于連續性變量資料分析。根據1.4的方法對數據進行異質性檢驗，并通過改變效應模型進行敏感性分析。具體結果見表2、表3。

表2 中藥聯合治療2型糖尿病腎病Meta分析結果 (二分類)

2.4.1 顯效率、有效率結果分析 從表2 Meta結果分析可知，顯效率、有效率屬于固定效應模型。結合圖3 Meta分析圖及數據，分析得出：中藥組與對照組相比，顯效率、有效率均明顯占優。按最終綜合結果計算，有效率從64.09%(332/518)增加到86.96%(460/529)；顯效率從25.48%(132/518) 增加到48.20%(255/529)。Review Manager相應結果見圖3。結果表明，所選擇的對照組治療方法對2型糖尿病腎病有治療效果，且在辨證基礎上的中藥治療能增強療效。

表3 中藥聯合治療2型糖尿病腎病Meta分析結果 (連續性)

(1)

(2)

2.4.2 UAER結果分析 在納入的11篇文獻進行：中藥組、對照組用藥前的UAER含量；中藥組、對照組用藥前后的UAER含量；中藥組、對照組用藥后的UAER含量收集數據并進行分析。結合圖4 Meta分析圖及數據，分析得出：中藥組與對照組給藥前UAER沒有差異(P=0.13>0.05)；中藥組、對照組組內給藥前后UAER有明顯差異(P<0.01)；中藥組治療后與對照組治療后也有明顯差異(P<0.01)，但有2篇文獻出現與Meta分析結果的差異。結果表明，對照組采用的治療方法能明顯降低2型糖尿病腎病患者UAER含量，且在辨證基礎上的中藥治療能增強療效。

2.4.3 空腹血糖(FBG)結果分析 結合圖5 Meta分析圖及數據，分析得出：中藥組與對照組給藥前FBG沒有明顯差異(P=0.20>0.01)；中藥組與對照組給藥前后FBG有明顯差異(P<0.01)；中藥組治療后與對照組治療后差異無統計學意義(P>0.05)。結果表明，對照組采用的治療方法能明顯控制糖尿病腎病患者空腹血糖，中藥組與對照組治療后血糖無明顯差異。

2.4.4 不良反應統計 查閱納入的文獻可知，治療過程中均未發生不良反應，治療前后血、尿、糞常規及肝功能均無異常變化。

圖4 中藥組與對照組UAER Meta分析圖

3 討論

來自國際糖尿病聯盟最新數據顯示，2014年全世界3.8億糖尿病患者，2型糖尿病占85%～95%，預計到 2035年，糖尿病患病人數將增長55%，達到6億[22]。DN是臨床常見而難治的慢性微血管并發癥，其發生發展及轉歸受到多種因素的綜合作用，蛋白尿更是作為DN的獨立危險因素加速了DN腎小球硬化及腎功能的進展[23]。現代醫學治療除ACEI/ARB外，尚無針對DN蛋白尿控制的有效措施；近年來，中醫通過辨證，結合益氣、養陰、利尿、活血等傳統中藥組方輔助常規手段診治DN，顯現出良好效果，并逐步被人們接受[24]。

圖5 中藥組與對照組FBG Meta分析圖

本次研究依據客觀標準，查閱、篩選中藥聯合治療2型糖尿病腎病的文獻并對其治療效果進行Meta分析。通過本次研究結果可以看出，以國際通行的糖尿病診斷標準(2型糖尿病)、Mogensen糖尿病腎病診斷分期標準(Ⅲ期)為診斷標準，結合明確的中醫辨證并使用相應中藥，并以UAER、FBG為統一指標，共納入11篇文獻進行薈萃(Meta)分析。研究結果表明：①現有的基礎治療方案能降低UAER及FBG，能保證對DN疾病的有效率及顯效率；②辨證施治中藥+基礎治療組比基礎治療組有更高的有效率及顯效率，且對UAER指標的改善具有統計意義的優勢；③辨證施治中藥+基礎治療組比基礎治療組相比，治療后對FBG的改善無顯著性差異，這可能是由于治療DN的基礎療效之一就是有效控制FBG達到治療目的，而血糖波動過大對糖尿病病人也是一個不利因素。以上結果表明，在控制DN基本癥狀的前提下，針對個體進行中醫辨證加中藥施治有利于DN疾病的治療。

誘發DN的病因多種多樣，通過基礎治療(包括藥物、飲食控制等)有效控制尿蛋白量、血糖，減慢DN病情的發展是治療的基礎[25]。臨床DN并發癥狀較多，在控制DN血糖、尿蛋白量等基礎癥狀的前提下，在辨證基礎上科學應用中藥多靶點、多途徑及個體化診療的特點，通過聯合治療改善糖脂代謝紊亂[26]、降低炎癥因子水平(包括白介素-6、腫瘤壞死因子-ɑ等)[27]、腎臟血流動力學[28]等。從納入的11篇文章分析，除了涉及以上的UAER、FBG明確測定結果外，涉及氮代謝相關指標(血肌酐SCr、血尿素氮、肌酐清除率 CCr)有7篇；血脂指標(血清甘油三酯 、血清總膽固醇等)有4篇； 血流變學變化(全血黏度低切、全血黏度高切、血漿黏度、纖維蛋白原等)2篇；血壓1篇； 氧化相關(SOD、MDA等)1篇；抗炎相關(TNF-α等)1篇。但由于氮代謝相關缺乏統一指標及測試方法，無法實現統一分析。具體的中醫辨證治療方案有：益氣養陰、補腎健脾、化痰除濕利尿、活血祛瘀等。查閱現有研究可知，中醫藥根據DN的病因病機、臨床表現，主要有氣陰兩虛、脾腎氣虛、陰陽兩虛等主證，兼證有水濕、血瘀、濕濁等；中醫予以科學辨證論治，病證結合，主病主方，具有獨特的優勢，取得了較好的療效[29]。

在現有的中西醫結合臨床治療過程中，經過多年的發展與經驗積累，對慢性非傳染性疾病(包括DN)糖尿病的治療已經形成較為系統的治療方案；在已有確切的客觀評價治標的西醫治療方案科學控制病情的前提下，通過逐步有科學客觀標準的中醫辨證施治提高治療效果及患者的生存質量。