甲狀腺髓樣癌臨床病理學分析及復習

時慶偉，王正

1.揚州東方醫院病理科，江蘇揚州 225012；2.揚州大學附屬醫院病理科，江蘇揚州 225000

甲狀腺髓樣癌是由具有甲狀腺C 細胞分化證據的腫瘤細胞構成的惡性腫瘤，發病率較低，占所有甲狀腺惡性腫瘤的比例小于2%～3%[1]。C 細胞為神經內分泌細胞，能合成分泌降鈣素及降鈣素基因相關肽等激素，其屬于攝取胺前體和脫羧反應細胞， 因此該病為神經內分泌系統腫瘤之一。 甲狀腺髓樣癌分為散發性和遺傳性[2]。 約70%的患者為散發性，女性占優勢，發病的高峰年齡在50～60 歲。 約30%的患者為遺傳性，發病年齡較小。 甲狀腺髓樣癌由于發病率較低，且形態學具有多樣性，易與其他腫瘤混淆，該文研究2017 年1 月—2018年12 月間4 例甲狀腺髓樣癌，并復習相關文獻，對其臨床組織學特點、免疫組化特征、鑒別診斷和生物學行為進行探討， 以期能夠提高臨床病理醫師對該疾病的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集甲狀腺髓樣癌4 例， 其中2 例為甲狀腺微小髓樣癌。 所有患者均經高級職稱醫師確診。 4 例患者均為女性，年齡48～61 歲。 所有患者均無明顯臨床癥狀，因體檢發現甲狀腺占位而入院治療， 其中3 例臨床考慮為甲狀腺癌。

1.2 方法

手術切除標本經10%中性福爾馬林固定, 石蠟包埋,常規切片,分別做HE 染色、免疫組織化學標記。所選一 抗TTF-1、TG、Calcitonin、Syn、CgA、CD56、CK19、Ki-67 均購自北京中杉金橋生物技術有限公司, 采用Ventana 全自動免疫組織化學染色儀進行染色。

2 結果

2.1 巨檢

所有腫塊均為灰白色，質地均勻偏硬，未見包膜，腫瘤境界較清。 例1 見2 枚腫塊，分別位于甲狀腺左葉及右葉，最大徑分別為3、1.5 cm。 例2 見3 枚腫塊，分別位于甲狀腺左葉、右葉及峽部，最大徑分別為1、2、0.4 cm。例3 見1 枚腫塊，最大徑為0.7 cm。例4 見1 枚腫塊，最大徑為0.4 cm。

2.2 鏡檢

鏡下腫瘤境界不清， 至少部分區域浸潤周圍甲狀腺組織。 腫瘤細胞呈圓形、卵圓形、多角形，胞漿較為豐富（圖1），嗜酸性或略呈透明樣，細胞核圓形或卵圓形，核仁不明顯，核分裂象少見，腫瘤細胞排列呈巢狀、片狀或梁索狀，其中1 例見假乳頭狀結構。 間質內可見膠原及纖維血管分割，4 例均見淀粉樣物質沉積， 未見出血壞死。

圖1 細胞呈圓形、卵圓形、多角形，胞漿較為豐富，間質見淀粉樣物質

圖2 腫瘤細胞Calcitonin 呈胞漿陽性表達

圖3 腫瘤細胞TTF-1 呈核陽性表達

2.3 免疫表型

腫瘤細胞Calcitonin （圖2）、TTF-1 （圖3）、Syn、CgA、CD56 均 為 陽 性， TG、CK19 陰 性，Ki67 指 數 約1%～3%。

3 討論

3.1 臨床特征

1959 年Hazard JB 等[3]首次描述了甲狀腺髓樣癌的組織學特點。 隨后的研究證實其來源于甲狀腺濾泡旁細胞（C 細胞）的神經內分泌腫瘤。臨床上大多數腫瘤發生于甲狀腺上部與中部的交界處， 因為該處甲狀腺C細胞密集。 大多數散發性患者表現為無痛性結節，部分患者由于局部腫瘤的廣泛生長可引起上呼吸道阻塞和吞咽困難。 幾乎所有的甲狀腺髓樣癌患者血清中降鈣素（CT）水平升高，部分伴有CEA 水平升高，特別當血清CT＞100 pg/mL 時， 要高度警惕髓樣癌存在的可能性，少數甲狀腺髓樣癌患者血清CT 值可以正常，其診斷需要綜合判斷[4]。 甲狀腺髓樣癌超聲影像學有其自身特點，超聲醫師熟練掌握甲狀腺髓樣癌的聲像圖特征，有助于提高其診斷準確率。Wang L 等[5]研究發現腫塊境界不清、顯著的低回聲、微鈣化、縱橫比小于1 等更具有診斷特征性，且與增強CT 相比更方便快捷，準確性更高。

3.2 臨床病理學特點

甲狀腺髓樣癌大小變化較大， 可以從數毫米至占據整個甲狀腺， 當最大徑＜1 cm 時稱為微小髓樣癌，其大體形態及組織學形態并無差別。 大體形態上，腫瘤通常為灰白至灰褐色，質地較硬，無包膜，境界相對清晰，散發性常為單側單發，遺傳性常為雙側或多發。 顯微鏡下，腫瘤并不是大體上所見的境界清晰，經常浸潤周圍甲狀腺組織。 腫瘤細胞大多呈圓形、卵圓形、多角形，多數胞漿較為豐富，嗜酸性或嗜雙色性，細胞核圓形或卵圓形，一般核仁不明顯，排列呈巢狀、片狀或梁索狀。 間質成分不一，可以間質較少，也可以有膠原、纖維血管分割，間質內可見鈣化，見到淀粉樣物質具有很好的提示作用，當不能確認是淀粉樣物質還是膠原組織時，可以用剛果紅染色進行判斷。 部分腫瘤還具有少見形態學特點[6-7]，包括腫瘤細胞呈嗜酸細胞樣，漿細胞樣，梭形細胞樣、巨細胞樣、小細胞樣等細胞學形態。 腫瘤細胞還可形成假乳頭結構、濾泡樣結構。 由于甲狀腺髓樣癌的多形性的特點，組織學上有時難以辨認，常需要免疫組化檢查輔助診斷，Calcitonin 染色具有診斷價值，幾乎均為陽性，神經內分泌標記物Syn、CgA、CD56 一般陽性，TTF-1、CEA 可以陽性， TG、CK19 一般陰性。RET 基因突變是甲狀腺髓樣癌發生過程中的重要分子事件[8]，幾乎所有的遺傳性和約50%散發性甲狀腺髓樣癌患者都有RET 基因突變， 其中最常見的是M918T 突變。RET 基因突變不僅可以對甲狀腺髓樣癌的確診進行輔助診斷，同時對預后具有一定的提示意義，有學者[9]指出RET 基因突變與頸部淋巴結轉移密切相關， 即使沒有明確的頸側淋巴結轉移的證據，外顯子11 和13 突變也可以作為預防性同側全頸淋巴結切除的預測因子。

3.3 鑒別診斷

甲狀腺髓樣癌還需要與以下疾病進行鑒別診斷：①甲狀腺低分化癌： 形態學上介于分化癌和未分化癌之間，形態多樣，呈島狀、梁狀、實性排列，浸潤性生長。與髓樣癌相比，可見壞死，核分裂象多見，間質無淀粉樣物質。 免疫組化標記瘤細胞TTF-1、TG 均陽性，Calcitonin 陰性。②實體亞型甲狀腺乳頭狀癌：雖然該腫瘤細胞呈實體片狀，幾乎不見乳頭狀結構，極易與髓樣癌混淆，但該腫瘤細胞核仍具乳頭狀癌細胞核特點。 免疫組化標記瘤細胞TTF-1、TG、CK19 均陽性， Calcitonin 陰性。 ③透明變梁狀細胞腫瘤：腫瘤呈梁狀生長，間質內有透明變性物質，HE 形態上需與髓樣癌相鑒別。 此腫瘤間質內為透明變性物質，而非淀粉樣變性，剛果紅染色可鑒別。此外免疫組化TTF-1、TG 均陽性，Calcitonin 陰性。

3.4 臨床治療

甲狀腺髓樣癌目前最主要的治療方式是手術治療， 早期髓樣癌主要首選甲狀腺全切及不同范圍頸淋巴清掃術[10]，局部晚期或轉移性者進行手術的方式是姑息性治療，要注意盡量減少并發癥發生。 凡得他尼和卡博替、阿帕替、索拉菲尼、達卡巴嗪+5-Fu、安羅替尼等藥物治療有可能作為晚期患者治療的新選擇[11]。患者血清CT 和CEA 的水平與疾病密切相關， 可用于術后動態監測手術治療的徹底性及腫瘤是否復發[12]。