慢性疼痛發病相關生物醫學、心理學機制研究進展

陸晏精，趙中

南京醫科大學附屬蘇州醫院，江蘇蘇州215000

慢性疼痛是現代社會中普遍存在的健康問題之一。我國慢性疼痛的發生率平均約為35.9%，并且疼痛的患病率隨年齡增長而增加，45～65 歲的患病率為42.2%［1］。有調查顯示，20%～50%的慢性疼痛患者同時有抑郁癥狀，25%的患者同時患有失眠癥，嚴重慢性疼痛的患者10 年后死于缺血性心臟病或呼吸系統疾病的可能性是輕度慢性疼痛或無疼痛患者的兩倍［2］。慢性疼痛及其伴有的情緒障礙、殘疾嚴重影響了人們的身心健康。研究慢性疼痛的發病機制是提高臨床鎮痛效果的基礎。近年關于慢性疼痛機制方面的研究已經取得了一些成果。現就關于慢性疼痛發病相關的生物醫學、心理學機制的研究進展進行以下綜述。

1 慢性疼痛的定義

傳統觀點認為，疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷有關的不愉快的感覺和情感體驗，其強度通常與組織損傷程度有關。急性疼痛是對有明確傷害性刺激的反應，但慢性疼痛通常沒有明顯原因，疼痛慢性化后失去了基本的積極功能從而成為一種獨立的疾病，并造成殘疾等嚴重后果，需要進行特殊治療［3］。生物—心理—社會模式認為疼痛和其所致的殘疾是生理、心理和社會因素之間的多維動態交互作用的結果，這些因素的相互影響導致了復雜的慢性疼痛綜合征［4］。國際疼痛研究協會（IASP）將慢性疼痛定義為持續時間超過3 個月的，與嚴重的情緒困擾和（或）功能性殘疾相關的，且不能很好地由其他原因解釋的疼痛［5］。慢性疼痛常常與殘疾、情緒障礙和社交減少等癥狀并存，患者在患病過程中會經歷一些生理、心理和社會上的劇變，給個人及家庭造成了很大影響。

2 慢性疼痛的生物醫學機制

在大多數情況下，疼痛會隨著身體正常的愈合過程而逐漸消失。但是在一部分病例中，疼痛會發展成一種持續的慢性疾病。慢性疼痛的病因多種多樣，其生物醫學的發病機制十分復雜，目前尚存不少爭議。其中，中樞敏化、下行疼痛抑制通路受損、免疫學機制等學說已經引起了廣泛關注。

2.1 中樞敏化 中樞敏化指的是中樞神經系統中疼痛相關神經元對其正?；蜷撓麓碳さ姆磻栽鰪姡?］。中樞敏化的機制涉及突觸后傳遞谷氨酸信號的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體。在與疼痛相關的腦區中，NMDA 受體是主要的離子通道受體之一，一般情況下其通道通透性被細胞外鎂離子阻斷［7］。但當刺激持續存在或刺激強度增高時，在P物質和其他肽的作用下可能消除鎂離子的阻滯，使NMDA 受體被激活。另一方面，外周神經損傷能使免疫細胞產生如腫瘤壞死因子（TNF）等細胞因子，TNF可以通過細胞外信號調節激酶（ERK）增強脊髓神經元NMDA 受體的功能［8］。NMDA 受體的激活使突觸后膜鈣離子的內流明顯增加，突觸后膜進一步除極，突觸后神經元持續長時間的興奮最終導致慢性疼痛的發生，而鞘內注射NMDA 受體拮抗劑可有效減輕周圍神經損傷動物的神經性疼痛行為［9］。此外，磷酸化的NMDA 受體通過激活下游轉錄因子使突觸后膜表達更多NMDA 受體和AMPA 受體，這種正反饋通路是可塑性長時程易化（LTP）形成的基礎［10］。LTP 是中樞神經系統疼痛記憶的基礎，使得中樞神經系統對疼痛刺激更敏感。一些臨床試驗也表明，NMDA 受體阻滯劑如氯胺酮可在短期內減輕纖維肌痛和慢性區域性疼痛綜合征患者的疼痛［11］。

此外，在神經病理疼痛的動物模型中，神經損傷能使背根神經節和脊髓背角神經元鈣通道亞單位α 2δ-1表達水平顯著升高。近年一些研究發現，α2δ-1可以通過與NMDA 受體發生物理作用形成α2δ-1-NMDA受體復合物，并促進該復合物的突觸轉運，從而增加突觸NMDA 受體活性［12］。而加巴噴丁類藥物可以通過抑制脊髓背角α2δ-1-NMDA 受體復合物的突觸轉運，恢復突觸前和突觸后NMDA 受體的正常活動，從而減輕神經性疼痛［13］。

2.2 下行疼痛抑制通路受損 藍斑核—脊髓背角去甲腎上腺素能通路是調控疼痛的重要通路之一，參與了各種急慢性疼痛的調控。藍斑核位于背側腦橋，是最大的去甲腎上腺素能核，它包含了50%以上的去甲腎上腺素能神經元。盡管背側藍斑核上行的去甲腎上腺素能通路可促進疼痛感受，但大量基礎研究表明腹側藍斑核下行的去甲腎上腺素能通路可減少脊髓疼痛的傳遞［14］。

在慢性神經病理性疼痛中，藍斑核中的去甲腎上腺素能神經元對傷害性刺激的反應減弱會導致內源性鎮痛功能受損。在慢性神經超敏反應的大鼠中，周圍神經的損傷能夠通過激活組蛋白去乙?；福℉DAC）降低藍斑核中星形膠質細胞的谷氨酸轉運體-1（GLT-1）表達，從而增加細胞外谷氨酸的基礎濃度，這使得傷害性刺激誘發的谷氨酸釋放減少［15］。藍斑核中谷氨酸釋放減少會降低去甲腎上腺素的釋放，從而損害內源性鎮痛功能。在臨床觀察中，慢性疼痛患者也表現出了類似的內源性疼痛調節機制的功能障礙［16］。最近的一項研究也表明，當神經性疼痛變為慢性時，藍斑核的星形膠質細胞GLT-1 的下調會使加巴噴丁的鎮痛效果減弱；而丙戊酸鹽可能通過抑制HDAC 來增加藍斑核中GLT-1的表達，以恢復加巴噴丁的鎮痛效果［17］。抗抑郁藥和HDAC抑制劑可修復受損的降腎上腺素能抑制系統，為慢性疼痛治療提供了新的策略。

2.3 膠質細胞的活化 許多研究顯示，小膠質細胞等神經免疫細胞和相關免疫分子與慢性疼痛的發生有著密切關系。LOGGIA 等［18］發現，慢性腰痛患者的腦內轉位蛋白（TSPO）水平升高，提示慢性疼痛患者腦內的神經膠質細胞被活化。周圍神經損傷能夠增加脊髓小膠質細胞表面ATP P2Y 受體（P2X4、P2X7 和P2Y12）的表達，而ATP 可以通過激動上調的P2Y 受體使膠質細胞活化［19］。另一方面，神經損傷通過組織蛋白酶S 裂解和激活趨化因子CX3CL1/fractalkine，其可通過作用于CX3CR1 受體激活小膠質細胞［20］。被激活的小膠質細胞可以通過釋放白介素-1β（IL-1β）使脊髓背角神經元突觸膜上NMDA 受體和細胞外調節蛋白激酶（ERK）磷酸化增加，從而增強NMDA 電流［21］，導致谷氨酸釋放和興奮性突觸傳遞增加，從而引起慢性疼痛的發生。此外，背根神經節周圍小膠質細胞活性增加導致單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）分泌，MCP-1等趨化因子可以增強外周免疫細胞浸潤［22］，而免疫細胞活化和細胞因子增加導致了傳入背角的上行信號增強。早期的研究顯示鞘內持續注射二甲胺四環素（Minocycline）可以抑制小膠質細胞活化，從而減輕神經性疼痛大鼠的痛覺過敏［23］。但最近的一項臨床試驗顯示，二甲胺四環素未能降低神經病理性疼痛的疼痛強度，但成功降低了與神經病理性疼痛相關的情感維度［24］。選擇性抑制小膠質細胞活化可能是個潛在的治療策略，但真正應用到臨床還需更多實驗驗證。

3 慢性疼痛的心理學機制

早期的研究指出，在沒有明顯身體損傷的情況下，情緒和認知的心理因素對疼痛感的影響最大［25］。有效的止痛治療減少了疼痛的頻率和強度，對患者的情感狀態產生有益的影響；而適當針對情緒的治療也對疼痛的感覺產生積極的影響［26，27］。為了解決慢性疼痛這樣一種復雜的問題，我們不能只專注于尋找生物醫學的原因，還要考慮心理層面的作用。在慢性疼痛的生物—心理—社會模式中，已經有許多學說來解釋疼痛慢性化及引起殘疾等的機制，其中恐懼—逃避模型、操作條件反射學說和巴甫洛夫條件反射學說最廣為人知。

3.1 恐懼—逃避模型 恐懼—逃避模型認為與恐懼相關的防御行為會使人進入螺旋式不斷重復的惡性循環，從而導致殘疾和活動受限。面對疼痛相關的恐懼時，人有“對抗”和“逃避”兩種行為反應，前者隨著時間的推移最終導致恐懼的減少；相反，逃避會導致恐懼的維持或擴大，而恐懼又會導致失能以及殘疾［28］。最近的一項META 分析也顯示，疼痛相關的恐懼與慢性肌肉骨骼疼痛和殘疾有關，恐懼是引起慢性疼痛和殘疾的前兆［29］。疼痛造成的恐懼引起相關功能障礙的原因可能是恐懼可以使疼痛敏感化或使疼痛閾值降低［30］。一項利用聯想恐懼學習的研究中也顯示，恐懼可以通過損害人的感覺和本體感覺的辨別力來促進慢性疼痛的發展［31］。逃避是一種阻止有威脅的事件（比如疼痛）發生的行為。有研究顯示，如果發生逃避行為時疼痛事件并未發生，那么這種能夠使疼痛減輕的經歷可能會使逃避行為進一步增強，從而導致患者失能［32］。最近的一項利用熱疼痛范式的實驗中，VLIETCMVA 等［33］發現逃避行為出現之前，提供可能回避疼痛的選擇已經增加了受試者的恐懼，也證實了回避行為和恐懼之間有雙向性，慢性疼痛的治療過程中允許回避行為可能會阻礙恐懼的減少。

3.2 操作條件反射學說 操作條件反射學說認為慢性疼痛會因疼痛行為而加重。FORDYCE 等認為，在外部因素的作用下，患者的急性疼痛行為（如呻吟或蹣跚）會加強疼痛，并使疼痛慢性化。這一過程背后的學習機制是正性強化（例如家屬的注意或表示同情）、疼痛行為的負性強化（例如采用緩解疼痛的姿勢）和強化健康行為的缺失（例如體力活動）。這些學習過程在即使沒有新發損傷的情況下也可以維持慢性疼痛，疼痛與疼痛引起的各種后果會使疼痛行為增加，并會顯著促進疼痛的持續化［34］。在處理疼痛的過程中，家屬或醫生與疼痛患者之間的相互作用十分重要。比如患者經常被醫生或家屬告知如果疼痛很強烈而且“需要”藥物緩解時，他們應該服用止痛藥，這就會使患者將對疼痛敏感與藥物攝入聯系起來。疼痛在開始時可能會減輕，但隨著服藥量和服藥頻率的增加，會導致藥物濫用或依賴［3］。所以，行為治療師和醫生都建議按時服藥，而不是依據疼痛的發生給藥，恒定的血漿水平才能使止痛藥有效［35］。

3.3 巴甫洛夫條件反射學說 巴甫洛夫條件反射學說是心理學中最古老、研究最多的學習過程之一，然而它在疼痛研究中的具體應用報道目前較少。先前的研究表明，疼痛反應可受神經系統多個層次的條件反射影響，從而導致疼痛感知增強，慢性疼痛患者與健康參與者相比條件性恐懼反應發生速度更快、消除的速度更慢［36，37］。最近的一項針對慢性骨骼肌肉疼痛的患者和健康對照參與者的研究中也顯示，慢性疼痛患者的疼痛泛化消失被抑制，持續的過度保護性反應會維持長期的慢性疼痛［38］。此外，MADDEN 等［39］的一項對健康人的研究中也顯示，痛覺過敏可以通過經典條件反射來建立。盡管不少的理論表明，經典條件反射可以通過改變疼痛敏感性和促進慢性疼痛的發展和維持來影響疼痛感知，但相比對健康招募者的研究數量，此類研究對慢性疼痛患者的研究數量相當有限，對疼痛的認識不夠全面。

綜上所述，生理及社會心理因素共同參與了慢性疼痛的發生與發展。雖然近年對慢性疼痛的研究已經有了重大進步，但疼痛發生發展的具體機制仍有待進一步研究。目前針對于慢性疼痛相關發病機制的潛在干預措施是否有效，有待于今后臨床應用的驗證。同時，慢性疼痛是一個涉及生物醫學、心理學等多方面的問題，未來的研究需要多學科協作，綜合運用各種方法進行全方位研究，才能進一步揭示疼痛慢性化、慢性疼痛致殘的具體機制。