哮喘—慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的發(fā)病機(jī)制、遺傳學(xué)特點(diǎn)及診斷研究進(jìn)展

祝瑀晗，陳夏輝

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150000

支氣管哮喘（以下簡稱哮喘）和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是最常見的兩種呼吸系統(tǒng)疾病。哮喘是一種異質(zhì)性疾病，常以慢性氣道炎癥為特征，包含喘息、氣短、胸悶和咳嗽等隨時間不斷變化和加劇的呼吸道癥狀，同時具有可變性呼氣氣流受限［1］。哮喘常于兒童時期發(fā)病，主要由于支氣管痙攣引起的急性氣流阻塞引起臨床癥狀，通常可自發(fā)或經(jīng)治療可逆［1］。COPD 是一組以氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展，主要累及肺部［2］。肺部對香煙煙霧或其他有害顆粒或氣體的異常炎癥反應(yīng)，氣道和實(shí)質(zhì)損害的結(jié)合導(dǎo)致進(jìn)行性不良的氣流阻塞，最終導(dǎo)致COPD［2］。哮喘和COPD 均具有氣道炎癥、氣流受限等特征，但多數(shù)研究認(rèn)為二者的病因、病理生理、預(yù)后和治療反應(yīng)不同，是不同的疾病狀態(tài)。盡管哮喘和COPD 表現(xiàn)出不甚相似的氣道炎癥及氣道阻塞特征和癥狀，但有一些患者同時兼具上述兩種疾病的特點(diǎn)特征。2014 年哮喘全球防治創(chuàng)議和COPD 全球防治創(chuàng)議聯(lián)合指南將具有該種表現(xiàn)的患者定義為哮喘—COPD 重疊綜合征（asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS）。ACOS 的特征是持續(xù)的氣流受限，其特征通常與哮喘有關(guān)，與此同時某些特征通常也與COPD 有關(guān)。因此，ACOS 可以通過與哮喘和COPD共有的特征來識別（即持續(xù)性氣流受限性疾病）［3］。目前有關(guān)ACOS 發(fā)病率的多數(shù)大數(shù)據(jù)均基于COPD和哮喘的肺功能，而不是哮喘全球防治創(chuàng)議（GINA）或COPD 全球防治創(chuàng)議（GOLD）對ACOS 的定義，可能導(dǎo)致ACOS 人群流行率數(shù)據(jù)的不同［5］。研究［5-7］發(fā)現(xiàn)，COPD 患者中ACOS 的發(fā)生率為10%～55%，且ACOS 發(fā)病率隨年齡增長而增加。另有研究［7-8］發(fā)現(xiàn)，超過 50%年齡≥60 歲的 COPD 患者符合 ACOS 標(biāo)準(zhǔn)，25%的嚴(yán)重哮喘患者亦發(fā)展為ACOS。而日本人群中男性吸煙者ACOS 的患病率高于男性不吸煙者和女性［6］。ACOS 在男性中發(fā)病率較高［9］。但關(guān)于社區(qū)中ACOS 的患病比率是否存在明確的性別差異尚無共識。目前ACOS 的發(fā)病機(jī)制并不十分明確，臨床特征多樣，上述定義尚存在一定局限性，無法適用于所有患者［4］，因此指南目前尚不能給出明確的對于該病的完整定義。該病診斷亦尚不明確，現(xiàn)行治療方案多集中于緩解患者的臨床癥狀。關(guān)于ACOS 的病因、發(fā)病機(jī)制及診斷等方面仍存在各種爭議。現(xiàn)將ACOS 的發(fā)病機(jī)制、遺傳學(xué)特點(diǎn)及診斷最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 ACOS的發(fā)病機(jī)制

在1960 年代，Orie 及其同事提出，所有氣道疾病，包括哮喘、肺氣腫和慢性支氣管炎，都應(yīng)被視為具有共同遺傳起源的“慢性非特異性肺疾病”的單一表現(xiàn)形式，并且每種疾病的后續(xù)表達(dá)都由每個個體的遺傳因素和環(huán)境暴露差異解釋，這一推測被稱為“荷蘭假說”。同一時期出現(xiàn)了一種反對觀點(diǎn)，該觀點(diǎn)認(rèn)為哮喘和COPD 是截然不同的疾病，具有不同的因果機(jī)制，這一觀點(diǎn)被稱為“英國假說”［10］。這兩種假說均有其優(yōu)點(diǎn)［11-12］。目前認(rèn)為同時具有哮喘和COPD 兩種疾病特點(diǎn)特征的這一類患者可診斷為ACOS［3］，且 ACOS 逐漸成為 COPD 發(fā)展至中晚期后的主要死亡原因。傾向于增加哮喘和COPD 重疊發(fā)生的可能性因素（即危險因素）主要有特異反應(yīng)性和氣道高反應(yīng)性。氣道反應(yīng)過度不僅是促進(jìn)哮喘發(fā)生的病理生理特征同時也是COPD 發(fā)生的危險因素。下面將從哮喘和COPD 這兩種疾病發(fā)生過程中可能增加ACOS發(fā)生的相關(guān)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行論述。

1.1 ACOS 的氣道重塑 與單純COPD 相比，ACOS與氣道疾病的關(guān)系更為密切。在病理學(xué)上，COPD的典型特征是氣道炎癥及氣道重塑（氣道壁增厚），涉及小氣道（直徑＜2 mm）以及呼吸性細(xì)支氣管和遠(yuǎn)端實(shí)質(zhì)的破壞，從而導(dǎo)致肺氣腫的產(chǎn)生［13］。小氣道的變化和肺氣腫的發(fā)生均可導(dǎo)致氣流受限。對于吸煙者來說，香煙煙霧同時也會誘發(fā)小葉性肺氣腫以及氣道重塑，一同參與COPD 的發(fā)病過程。而生物化學(xué)等煙霧則主要加劇了氣道重塑（相對而言對肺氣腫的影響較小）［14］。α1-抗胰蛋白酶缺乏癥是目前COPD 的唯一已知遺傳原因，可導(dǎo)致小葉性肺氣腫和氣道重塑（其嚴(yán)重程度不及香煙煙霧引起的氣道重塑）［14］。另一方面，支氣管哮喘的主要特征也是氣道炎癥和氣道重塑，但哮喘同時涉及較大和較小的氣道。雖然在哮喘患者中可以發(fā)現(xiàn)實(shí)質(zhì)性改變，但這種改變實(shí)際上很少見，通常與嚴(yán)重（威脅生命）的疾病或急性加重有關(guān)［14］。

1.2 ACOS 的炎癥機(jī)制 從表面上看，哮喘氣道炎癥的炎癥驅(qū)動因子似乎與COPD 完全不同。哮喘的炎癥過程與嗜酸性粒細(xì)胞和Th2 細(xì)胞有關(guān)，這一點(diǎn)已被廣泛認(rèn)同。而在COPD 中，普遍認(rèn)為起主要作用的是中性粒細(xì)胞。但最新研究［15］發(fā)現(xiàn)，哮喘患者，特別是發(fā)展至中度至重度癥狀的老年哮喘患者，其氣道中存在大量的中性粒細(xì)胞，30%～40%COPD 患者的痰液及外周血中均可發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)升高。此外，由于COPD 氣道也可能表現(xiàn)出與哮喘相似的特征，人們開始對哮喘中Th2 細(xì)胞致病機(jī)制的獨(dú)特性提出了質(zhì)疑。CHRISTENSON 等［16］收集了來自COPD 患者的基因組學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與健康對照組和吸煙者組相比，COPD 患者的氣道更具有“哮喘”組的特征，主要由Th2 炎癥途徑相關(guān)基因組成。與沒有Th2生物特征的COPD 患者相比，具有Th2高基因表達(dá)譜的COPD 患者在使用支氣管擴(kuò)張劑時表現(xiàn)出了更大程度的可逆性，外周和組織中嗜酸性粒細(xì)胞增多，對吸入性糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)也更好。可以推測這些在呼吸道中豐富了Th2 生物特征的COPD患者可能代表了ACOS 患者，但目前仍需要更多的研究來驗(yàn)證這一假設(shè)。

2 ACOS的遺傳學(xué)因素

ACOS 與支氣管哮喘和COPD 之間存在一定程度的遺傳基因重疊［17］。ACOS 的發(fā)生似乎與哮喘和COPD 這兩種疾病的遺傳因素、病理生理及發(fā)病機(jī)制等相關(guān)因素有著密不可分的聯(lián)系［17］。近年來隨著遺傳分析技術(shù)成熟，有學(xué)者已鑒定出一些與COPD和哮喘有關(guān)的疾病易感基因，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步探索。以下將就其中三種研究較為完善的易感基因進(jìn)行論述。

2.1 ADAM33（A Disintegrin and Metalloprotease Domain）基因 ADAM33基因是編碼ADAM（整合素和金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域）基因家族的基因之一。它抑制細(xì)胞與細(xì)胞基質(zhì)的相互作用，并與受精、肌肉發(fā)育和神經(jīng)發(fā)生等多種生物過程有關(guān)。 近年來，ADAM基因已被檢出認(rèn)定為與哮喘易感性和氣道高反應(yīng)性均有關(guān)的基因［18］。ADAM33在氣管平滑肌和上皮細(xì)胞中均有表達(dá)，同時參與氣道重塑的過程。ADAM33 基因與嬰兒時期的肺功能發(fā)育、支氣管哮喘患者以及COPD患者的肺功能發(fā)展進(jìn)程均相關(guān)［18-19］。

2.2 ORMDL3（Orosomucoid like 3） ORMDL3基因（位于人類染色體17q21 上）是編碼錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中的跨膜蛋白基因家族的成員之一，存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中。它可通過抑制蛋白修飾的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外刺激促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中折疊異常或結(jié)構(gòu)異常的蛋白（未折疊蛋白）積累［20］。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作用下，GRP78/BiP 分離，ATF6、IRE 和 PERK 被激活，金屬蛋白酶（MMP-9，ADAM8），CC 趨化因子（CCL-20），CXC 趨化因子（IL-8、CXCL-10、CXCL11），2'-5'寡聚腺苷酸合成酶（OAS）基因和SERCA2b被表達(dá)［20］。ORMDL3基因影響正常人群體內(nèi)CD4+T 細(xì)胞的活性，使其活性增強(qiáng)，但不會影響單核細(xì)胞［21］。現(xiàn)已知ORMDL3是一種過敏原誘導(dǎo)型基因，在小鼠和人類的氣道上皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中高表達(dá)。此外，ORMDL3 在T細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞中也高度表達(dá)［21］。通過全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWA）研究已發(fā)現(xiàn)ORMDL3 是與小兒哮喘相關(guān)聯(lián)的基因之一。吸煙、抗原刺激以及IL-4/IL-13的刺激均可促進(jìn)ORMDL3表達(dá)［20，22］。

2.3 ABHD2（α/β hydrolase domain containing 2 gene）α/β 水解酶家族基因2（ABHD2 α/β 水解酶家族基因2（ABHD2，MIM612196）位于人類染色體15q26.1 上，它是α/β 水解酶超家族的成員之一。ABHD2 基因表達(dá)于肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞和支氣管平滑肌細(xì)胞。ABHD2 編碼一種含有α/β 水解酶折疊的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)可在多種酶中充當(dāng)催化結(jié)構(gòu)域［23］。 有學(xué)者［24］已在敲除ABHD2 基因的小鼠模型中觀察到小鼠肺部IL-1β、IL-6 等炎癥因子分泌明顯增加，蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)失衡以及肺泡結(jié)構(gòu)遭到破壞，最終導(dǎo)致肺氣腫的發(fā)生。肺泡的磷脂代謝紊亂會誘發(fā)肺氣腫，而ABHD2基因的表達(dá)在維持肺部結(jié)構(gòu)完整性中起到關(guān)鍵作用［23］。MARYAM 等［25］為鑒別正常吸煙者及非吸煙者基因表達(dá)的差異展開研究，該項(xiàng)研究同時評估了吸煙對大呼吸道的上皮細(xì)胞所產(chǎn)生的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與不吸煙者相比，ABHD2在吸煙者中呼吸道上皮細(xì)胞中的表達(dá)更高。可以推測ABHD2 基因功能可能與ACOS 的發(fā)病有關(guān)。

3 ACOS的診斷

2014 年哮喘全球防治創(chuàng)議和COPD 全球防治創(chuàng)議聯(lián)合指南［3］提出了診斷ACOS 的第一個標(biāo)準(zhǔn)。該指南后來被包括西班牙，捷克共和國，芬蘭，俄羅斯和瑞典在內(nèi)的各個國家的最杰出科學(xué)學(xué)會認(rèn)可。大多數(shù)指南都認(rèn)可患有ACOS 的患者存在以下因素：①不完全可逆的氣流受限；②香煙煙霧暴露史；③特應(yīng)性過敏史或哮喘病史。其他診斷要素包括氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多、全身炎癥、對皮質(zhì)類固醇激素治療反應(yīng)良好以及呼出一氧化氮濃度升高。但由于ACOS的臨床特點(diǎn)與COPD 和哮喘有很大重疊，我們迫切需要一種有效的檢查將三種疾病鑒別開來，為精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。

3.1 ACOS 影像學(xué)檢查 計算機(jī)斷層掃描（CT）通常用于COPD 患者的診斷，以可視化肺實(shí)質(zhì)的破壞以及氣道重塑和伴隨感染。但是，主觀視覺評估對于慢性氣流受限的識別不夠敏感且具有難度。CT密度測量既可以提供定量的肺密度信息，又能提供體積數(shù)據(jù)，是診斷以氣流受限為特征的疾病的一種可靠的客觀方法，可以幫助對特定的慢性氣道疾病進(jìn)行表型分析［26］。目前關(guān)于ACOS 患者的定量CT特征相關(guān)研究較少。有學(xué)者［27］分別研究了吸氣和呼氣階段COPD 及ACOS 患者應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑（BD）前后低劑量容積CT 成像，觀察CT 密度測定法上ACOS 的獨(dú)特影像特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與COPD 患者相比，ACOS 患者肺氣腫程度較低、肺氣腫分布不同、BD 之后空氣潴留征更多。可以推測，CT 可能會成為診斷識別出ACOS 準(zhǔn)確臨床特征的有效診斷工具。

3.2 ACOS 血漿和痰的生物標(biāo)志物 血漿、痰標(biāo)本中嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等生物標(biāo)志物可用來鑒別診斷哮喘、COPD 和ACOS。哮喘患者的炎癥主要由嗜酸性粒細(xì)胞參與，并通過CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，而COPD 患者的炎癥主要由中性粒細(xì)胞參與，由CD8+T 淋巴細(xì)胞驅(qū)動［28］。與 COPD 患者比較，ACOS患者外周血、痰中嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)高［29］。臨床實(shí)踐中通常不對痰樣本中的嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)行研究，而是采用間接標(biāo)志物。CHOU 等［30］研究證實(shí)，與單純COPD 患者相比，COPD 合并嗜酸性氣道炎癥（誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞＞3%）的患者呼出氣中一氧化氮（eNO）水平更高，其中eNO 診斷嗜酸性炎癥的特異度70.5%。eNO 可能是鑒別COPD 患者嗜酸性氣道炎癥的良好標(biāo)志物之一［30］。

表面活性蛋白A（SP-A）、可溶性受體晚期糖基化終末產(chǎn)物（sRAGE）、髓過氧化物酶（MPO）和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)的脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）可能是ACOS 患者的潛在生物標(biāo)記物。與哮喘患者相比，ACOS 患者痰標(biāo)本中MPO、血漿SP-A 水平明顯升高，而 COPD 患者中僅痰 NGAL 顯著升高［31］。血漿和痰中生物標(biāo)志物水平的變化可能反映了慢性氣道疾病發(fā)展過程中細(xì)胞組成和肺功能的變化。有其他學(xué)者對該方面繼續(xù)進(jìn)行研究，他們選擇了五種生物標(biāo)志物即IL-13、MPO、NGAL、YKL-40 和IL-6。研究發(fā)現(xiàn)這五種生物標(biāo)志物可用于區(qū)分ACOS 與COPD和哮喘，并可以進(jìn)一步用于改進(jìn)ACOS 的確診和識別［32］。

綜上所述，近年來，對于哮喘和COPD 的研究重點(diǎn)逐漸匯聚于完善對哮喘和COPD 各種表型的分析與理解上。ACOS 的發(fā)病率高，診斷標(biāo)準(zhǔn)有待完善，治療方法也較為局限，患者預(yù)后差，這些引起了廣大學(xué)者的關(guān)注。ACOS 的致病機(jī)制較為復(fù)雜，與遺傳因素、氣道炎癥及氣道重塑均有關(guān)聯(lián)。ACOS 患者的疾病負(fù)擔(dān)大，迫切的需要更多高質(zhì)量的治療試驗(yàn)進(jìn)行以確定對患者最佳的治療策略，也迫切的需要發(fā)現(xiàn)便捷且費(fèi)用較低的生物標(biāo)志物以幫助臨床醫(yī)師準(zhǔn)確的識別ACOS患者并指導(dǎo)治療選擇。