川崎病休克綜合征的臨床特征及診治研究進展

李維超，李崇巍

天津市兒童醫院，天津300134

川崎病（Kawasaki disease，KD）是好發于兒童的急性全身血管炎癥性疾病。KD 兒童獲得性心臟病的主要病因，其最嚴重的并發癥是冠狀動脈病變，主要臨床表現為冠狀動脈擴張、心肌梗死及猝死。川崎病休克綜合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）是在KD 的基礎上發生血流動力學不穩定狀態而出現低灌注的臨床癥狀［1］。KDSS 是 KD 少見而嚴重的并發癥，甚至被認為是KD 獨特且嚴重的亞型。目前臨床醫生普遍對KDSS 認知較少。KDSS是一種診斷不足的疾病，初發誤診率高，進而延誤治療，以致患兒出現多臟器損害，嚴重者可危及患兒生命或遺留嚴重心臟并發癥。本文就KDSS 的臨床特征、發病機制、診治最新研究進展綜述如下。

1 KDSS的發病機制

導致KDSS 發展的原因和因素尚不清楚，目前認為跟毛細血管滲漏、心肌功能調節障礙、細胞因子及超抗原學說等多種因素綜合作用有關［2］，KDSS 患兒的休克可以是心源性的、分布性的，也可以是兩者共同作用的結果［3-4］。

1.1 毛細血管滲漏 KD 實質為全身性血管炎，血管內皮通透性增強導致血漿持續滲漏，血鈉下降，導致機體出現低蛋白血癥，最終導致血容量減少及低血壓，臨床表現非心源性水腫及休克［4-5］。

1.2 心肌功能調節障礙 KDSS患兒存在肌鈣蛋白及 NT-proBNP 升高、射血分數降低［7］，推測 KDSS 患兒的血壓下降可能與心肌功能調節障礙所致心肌損傷及收縮功能下降有關。

1.3 細胞因子 IFN-? 和 TNF-α 信號通路過度激活產生高細胞因子（如 IL-6、IL-10、IFN-? 以及TNF-α），進而產生持續炎癥，參與KDSS 的發生、發展［8］。而KDSS發病過程中的高細胞因子風暴，可導致炎癥的進一步發生發展。

1.4 超抗原學說 KDSS和中毒性休克綜合征（toxic shock syndrome，TSS）臨床表現重疊，故推測兩種疾病可能具有相同的超抗原介導病因學。認為KD的血管炎可能是由于有遺傳易感基因的個體對來自感染病原菌的超抗原的免疫反應所致。NAGATA等［9］研究發現能產生超抗原的微生物存在于KD 患兒胃腸道中。SUENAGA 等［10］研究發現70%的KD患者糞便中超抗原基因的存在率高于26%的健康患者。故認為胃腸道多個超抗原可能觸發KD。KDSS患兒胃腸道受累發生率高，推測可能與其對超抗原的過度反應有關。

2 KDSS的臨床特征

2.1 流行病學 我國KDSS 發病率為1.23%～1.4%［2，11-12］。雖然中國 KD 發病率高于歐洲，但KDSS發病率低于西方國家（7%）［13］，提示KDSS的發生可能存在種族差異，也可能國內對KDSS 的認識仍然不足。研究［2］發現，與普通KD 比較，KDSS在冬天發病率更高，說明環境因素可能在KDSS、KD的發生發展中發揮重要作用。從性別來看，KD男性發病率高于女性，而國外研究［1，14］結果為 KDSS 好發于女性，我國 KDSS 男性發病率高［15-16］，可能與選擇人群及樣本量有關。從發病年齡來看，KDSS 較普通KD患兒發病年齡大［7，11，14-15］，且年齡較大的 KDSS 患兒病情較重［17］。推測年齡愈大，免疫系統發育愈趨于完善，其免疫反應愈強烈。年齡＞3 歲是KDSS 發生的危險因素［11］。

2.2 臨床特征 KDSS患兒主要臨床表現為不完全KD［18-19］，常合并典型 KD 的少見臨床癥狀或多系統損害，呼吸系統可表現為間質性肺炎、胸腔積液甚至呼吸衰竭，神經系統可表現為無菌性腦炎或腦膜炎，甚至肌炎、腦出血，消化道系統可表現肝功能損害、消化道出血、腸梗阻、腸穿孔、腹膜炎，胰腺炎等，其它（眼葡萄膜炎、腎功能不全、無菌性膿尿及關節炎）等［15，18-19］。

KDSS 患兒胃腸道損害發生率高達73%［14，16，18-20］，臨床表現形式多樣，如腹痛、嘔吐、腹瀉、膽囊水腫/積液、腹腔積液、胃腸道出血、腸梗阻、腸穿孔、腹膜炎等，常常被誤診為外科急腹癥，部分患兒在接受外科開腹探查術后組織病理證實為血管炎。

KDSS 患兒心血管并發癥主要為冠狀動脈損害（表現為冠狀動脈擴張或形成動脈瘤）、心臟收縮功能障礙（表現射血分數下降）、瓣膜炎（主要表現為二、三尖瓣及主動脈返流）、心臟擴大、心包積液、心律失常，甚至心肌缺血及心肌梗死［7，13，15-16，18］。超聲心動圖（UCG）和心電圖檢查可用于診斷KDSS。FLYNN 等［21］報道了，1 例 KDSS 患兒入院 UCG 檢查時可見主動脈舒張期血流逆行、中度收縮功能障礙、中度二尖瓣返流及，應用血管收縮劑治療后血流逆行情況恢復正常。GáMEZ等［13］報道了兩例KDSS患兒合并髂動脈瘤和鎖骨下動脈念珠樣擴張等冠狀動脈外血管病變。

KDSS 患兒表現首次IVIG 治療失敗率高，即IVIG 抵抗（無反應）［16-17］。考慮可能與KDSS 表現出的更為強烈的免疫炎癥反應及延遲治療有關。

與KD 患兒比較，KDSS 患兒血清C 反應蛋白（CRP）水平、中性粒細胞淋巴細胞比值及降鈣素原（PCT）顯著升高，紅細胞沉降率（ESR）增快，易發生低白蛋白血癥、低鈉血癥、血小板減少、貧血及凝血功能障礙［15-19，22］。中性粒細胞比例＞75%、白蛋白明顯下降（＜30 g/L）更易發生KDSS［11］。PCT 可作為監測KD 病情的一個重要指標［23］，可能是檢測多器官衰竭的生物標記物。同樣適用于KDSS 的病情監測。目前臨床對于血清PCT 水平升高是否作為KD合并冠狀動脈病變的高危因素，尚存爭議［24-25］。

KDSS 患兒血清 IL-6、IL-10、TNF-α 及 IFN-γ 等細胞因子水平較無休克 KD 患兒明顯升高［8，12］。國內研究［12］發現，IL-6＞ 66.7 pg/mL、IL-10＞ 20.85 pg/mL、IFN-γ＞ 8.35 pg/mL 的 KD 患者發生 KDSS 的危險性增高診斷KDSS 的敏感度和特異度分別為85.2% 和 62.8%，66.7% 和 83.7%，74.1% 和74.4%。另外研究還發現與無休克KD 相比，KDSS患兒鐵蛋白和新喋呤水平也呈現明顯升高［8，7，22］，二者均與單核巨噬細胞系統活化有關。以上炎癥指標特點均提示KDSS患兒全身免疫炎癥反應水平高。

KDSS 患兒心血管并發癥發生率高，研究顯示肌鈣蛋白在KDSS患兒升高［7，11，16］，提示KDSS的發生與心肌損傷有關［11，16］。N-末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）是目前體現早期心功能不全的敏感參數［26］。研究［7，11，17，27］顯示，KDSS患兒 NT-proBNP較無休克KD顯著升高，甚至達到普通KD患兒的8倍多，進一步提示KDSS 患兒存在心功能不全。NT-proBNP 升高（尤其＞11 000 pmol/L）為KDSS 發生的獨立危險因素［11，17］。

3 KDSS的診斷

2009年KANEGAYE 等［1］首先報道了KDSS并將其定義：在診斷為KD 的基礎上（KD 沿用2004 年美國兒科學會和心臟病學會制定的標準［28］），患兒收縮壓持續低于該年齡兒童正常收縮壓低值的20%或以上，或合并組織低灌注的臨床征象（如心動過速、末梢涼、脈搏細弱、尿量減少、毛細血管充盈時間延長以及精神狀態變化，不是由發熱或環境溫度變化等其他條件引起的），需要液體復蘇和或血管活性藥才能維持正常血壓水平。符合上述標準即可診斷。從時間上來看KDSS 多發生在KD 急性期早期（KDSS 的休克發生時間為發熱后 5 天左右［2］），且從臨床表現來看KDSS 患兒早期不完全KD 的發生率高，因此極易被誤診。由于KDSS 無特異性的臨床表現及生物學標志物，因此臨床需要結合其上述臨床特征來綜合判斷，對于不明原因發熱伴休克的患兒，如伴有多系統損害或KD 少見表現，同時炎癥指標明顯增高，應考慮KDSS 可能。需完善心臟損傷標志物及UCG檢查，后者尤為重要。

UCG 檢查可及時發現KDSS 患兒是否存在冠狀動脈和瓣膜損害及心臟收縮功能異常等，對診斷及鑒別診斷有重要提示作用，必要時需要反復多次進行該檢查。左心室射血分數降低有助于KDSS 的早期識別。

目前還沒有 KDSS 的預測評分系統。QIU 等［7］研究發現17 例KDSS 患者中，13 例（76%）符合下列標準之一：NT-proBNP＞6 300 pg/mL，肌鈣蛋白Ⅰ＞0.034 ng/ mL，或左心室射血分數＜55%。相比之下，對照組（無休克 KD 組）68 例患者中只有 5 例（7%）符合其中一項標準；KDSS患者中有7例（41%）符合其中兩項標準，有4例符合所有三項標準，而對照組無一例符合。提示對于預測KDSS，心臟損傷標志物比炎癥指標更具特異性。

4 KDSS的鑒別診斷

4.1 KDSS與中毒性休克綜合癥（TSS） KDSS在早期KD 臨床表現不完全KDSS 在發病初期診斷為KD的可能性較低。因此對發熱伴休克的患者，在排除感染因素的同時，需考慮KDSS 的可能。TSS 是由是金黃色葡萄球菌和鏈球菌等細菌所釋放的毒素引起，以休克和多臟器功能衰竭為特征的急性疾病。常表現為持續發熱、皮疹、休克，伴隨炎癥指標增高，與KDSS相似，二者鑒別困難。

目前臨床診治過程中，可通過以下幾點鑒別：①從疾病性質上看，KDSS 屬于血管炎癥性疾病，而TSS 則為感染性疾病，可通過血培養尋找病原來鑒別。②KDSS 患者常見左室功能障礙、心肌炎及瓣膜炎，血流動力學提示低心排；TSS 很少出現心瓣膜炎，初始血流動力學表現無心肌抑制的高動力性左室功能（高排低阻）；另外KDSS 冠狀動脈并發癥發生率高，因此UCG評估可作為早期鑒別KDSS與TSS的敏感檢查手段［29］。③KDSS 一般不出現昏迷，但TSS 則常見。④二者治療均需要液體復蘇和血管活性藥物，相比KDSS，TSS 休克發生時多已處于失代償階段，需要更多的液體復蘇和正性肌力藥物來維持血壓［29］。⑤TSS 需要合適的抗生素（抗感染）治療，IVIG（抗炎）對KDSS 的治療是必需的，KDSS 較TSS對大劑量IVIG治療反應好，血壓容易恢復，病死率相對較低，因此臨床通過觀察患者對不同治療的反應亦有利于早期診斷。

4.2 KDSS 與巨噬細胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS） MAS 是 KD 的另一種嚴重并發癥，以淋巴細胞和巨噬細胞過度活化而導致細胞因子風暴為特點。其臨床表現為持續高熱、肝脾淋巴結腫大、外周血三系減少、CRP 增高、肝功能損害、低纖維蛋白原血癥、高甘油三脂血癥及高鐵蛋白血癥，并常伴隨多器官功能障礙［30］。可以看出MAS與KDSS 有較多相同表現，如持續發熱，貧血，CRP及鐵蛋白明顯升高，多器官功能損害，而且MAS 也表現對IVIG無反應。

多個研究［19，24-25，31］報道 KD 患者可同時出現 MAS和KDSS。有學者認為KDSS 和MAS 可能屬于同一疾病譜，高炎癥和細胞因子風暴作為共同的本質，導致共同的臨床表現。但每種癥狀都涉及不同的生理病理學，二者在有共同的表現同時也有一些重要的區別：首先MAS 通常不表現為休克，而KDSS 胃腸道癥狀更為常見；脾腫大是MAS 的一個特征，而不是KDSS 的表現［19］；KDSS 傾向于在西班牙裔中發生率高，MAS 主要常見于亞裔。因此二者不難區分。核心細胞因子的區別可能導致KD 向MAS 或KDSS 不同方向發展［8］。對于二者之間的關系有待進一步研究。

5 KDSS的治療

KDSS 治療包括抗炎及抗休克兩方面。二者缺一不可。前者是根本，且提倡要早期進行，有利于降低臟器及冠狀動脈損害。后者同時積極進行，改善全身低灌注狀態，進一步降低臟器損害。

5.1 抗炎治療 不同于普通KD，由于KDSS 對IVIG抵抗的特點，目前首選的治療方法是IVIG（2 g/kg）聯合糖皮質激素抗炎［17］，它作為初始治療有利于降低冠狀動脈病變的發生率［32-33］。對于上述治療效果不理想者，可采取靜脈甲潑尼松龍沖擊治療方案。IVIG 及糖皮質激素均可抑制炎癥反應，從而減輕免疫反應。部分重癥病人需要聯合應用其他免疫抑制劑（如環孢素、甲氨蝶呤）［17］甚至生物制劑（如英夫利昔單抗、阿那白滯素）及血漿置換［12，34］，目前應用于KDSS 患兒文獻報道較少，尚需要進一步積累經驗。

5.2 抗休克治療 KDSS抗休克治療包括適量液體復蘇及血管活性藥物的合理應用。臨床研究發現部分KDSS 患者可單獨通過增加血容量或單獨應用血管活性藥物治愈休克，但部分患者需要二者聯合才能緩解病情［7，18，22］。關于液體復蘇臨床可選用生理鹽水和白蛋白，由于發病機制的不同，KDSS 患者生理鹽水擴容的用量要明顯少于單純的低血容量休克所需，具體用量及液體輸注速度要根據心功能及治療反應來調整，避免過多過快輸注，增加組織水腫及心臟負荷。血管活性藥物臨床常用去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺及多巴酚丁胺等，心功能正常者可選用去甲腎上腺素，存在心源性休克時選用腎上腺素和多巴酚丁胺。在積極抗炎治療基礎上，多數應用其中一種藥物，且較小的劑量即可獲得很好的療效。但對于重癥的患者，需要通過加大藥物劑量甚至多種藥物聯合來控制病情，具體應根據疾病狀態及治療反應來決定。

經上述治療，多數KDSS 患兒休克能得以糾正。但也有例外，文獻報道1例KDSS患兒經上述治療仍出現心率下降及心律失常，植入心臟起搏器后休克得以糾正［35］；趙堅等［32］報道1例KDSS患兒應用積極抗炎聯合液體復蘇以及多種且大劑量血管活性藥物（包括多巴胺、多巴酚丁胺、去甲腎上腺素及腎上腺素）仍持續低心排伴多臟器功能障礙，給予體外膜肺（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）治療后休克很快糾正，病情恢復。目前ECMO 應用于KDSS 的報道較少［36］。但均表明在常規藥物無法控制下，ECMO 治療通過改善全身低血流灌注，促進重要臟器功能恢復，很大程度降低了死亡率。而且目前資料顯示，它在兒童應用成功率不低于成人，因此它是兒童重癥KDSS（伴多臟器功能損害）的一個重要救治手段。其他支持治療：如對合并呼吸衰竭的KDSS患者，通氣支持亦是必要的［18］。

盡管IVIG 抵抗的發生率增加，目前一些小樣本的觀察資料隨訪結果發現KDSS 患者處理得當可以有較好的長期預后，急性期心血管異常均在亞急性期及恢復期得以恢復［17-18］。但仍需長期隨訪觀察其遠期的心血管風險（如動脈粥樣硬化和心肌梗死）［7，19］，因此強調早期識別的重要性，以啟動適當和積極的治療，從而降低心血管后遺癥的風險。

綜上所述，KDSS 作為KD 少見而嚴重的表現，可以以首發癥狀出現，具有強烈的炎癥反應。KDSS診斷困難，尤其KD 表現不完全時，對于發熱伴休克的患兒，實驗室炎癥標志物明顯升高，但缺乏感染的證據，對抗生素治療無反應，應警惕KDSS 的可能，完善NT-ProBNP、UCG檢查以及發現一些KD不常見的臨床表現對診斷尤為重要。早診斷、及時對癥治療有助于改善KDSS患兒的預后。