沙庫巴曲纈沙坦口服治療中老年慢性心力衰竭51例臨床觀察

曹潔

安徽省第二人民醫院，安徽合肥230001

慢性心力衰竭（CHF）是臨床的常見危重癥。發達國家成年人的患病率為1%～2%［1］。目前，CHF的治療目標是改善患者的臨床癥狀，提高患者的生活質量，盡可能預防或逆轉心臟重構，最終降低患者再住院及病死率［2］。目前CHF 患者的5 年病死率仍高達50%［3］。2016年ESC 急慢性心力衰竭診治指南推薦，沙庫巴曲纈沙坦可作為一種新型抗心力衰竭藥物，用于充分臨床治療后癥狀仍未有效緩解的CHF 患者，有助于降低病死率［4-5］。經血清可溶性細胞凋亡因子（sFas）、可溶性細胞凋亡因子配體（sFasL）的細胞凋亡途徑是CHF發生發展的重要機制之一［6］。我們觀察了沙庫巴曲纈沙坦口服治療中老年CHF患者的效果，并分析血清sFas、sFasL 水平變化，旨在探討沙庫巴曲纈沙坦治療CHF的可能作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取于 2019 年 9 月—2020 年 2 月間就診于安徽省第二人民醫院心血管內科的CHF患 者 124 例 ，其 中 男 77 例（62.10%）、女 47 例（37.90%），年齡40～85（67.35 ± 9.16）歲。納入標準：符合《中國 CHF 診斷和治療指南 2018》［2］，并依據美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級，選取NYHAⅡ～Ⅳ級的患者，既往無沙庫巴曲纈沙坦服用史。排除標準：嚴重肝腎功能不全（Cr＞256 μmol/L，ALT＞80 μ/L），低血壓（BP＜90/60mmHg），急性心力衰竭、有ACEI服用史、血液病、自身免疫病、腫瘤、風濕病、嚴重感染、甲狀腺疾病、過敏、妊娠及哺乳者。采用隨機數字表法，將124 例患者分為觀察組51 例和對照組73 例。觀察組中男31 例，年齡（68.89 ±9.38）歲，收縮壓（125.93 ± 14.61）mmHg，舒張壓（71.47 ± 11.49）mmHg，心率（75.27 ± 14.68）bpm，血紅蛋白（124.08 ± 22.52）g/L，血肌酐（97.21 ±11.83）μmol/L，谷丙轉氨酶（24.37 ± 5.20）U/L，NYHA 心功能分級為Ⅱ級19 例、Ⅲ級17 例、Ⅳ級15例，伴有冠心病38例、高血壓26例、糖尿病17 例、心肌病6 例、心房顫動9 例，存在吸煙史23 例、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物服用史42 例、β 受體阻滯劑20 例、呋塞米36 例、螺內酯38 例、地高辛14例。對照組中男46例，年齡（66.66±8.93）歲，收縮 壓（123.42 ± 17.44）mmHg，舒 張 壓（73.36 ±10.37）mmHg，心率（77.95 ± 13.50）bpm，血紅蛋白（122.53 ± 19.65）g/L，血 肌 酐（100.24 ± 11.74）μmol/L，谷丙轉氨酶（24.15 ± 5.00）U/L，NYHA 心功能分級為Ⅱ級26 例、Ⅲ級27 例、Ⅳ級20 例，伴有冠心病60 例、高血壓41 例、糖尿病32 例、心肌病12例、心房顫動 13 例，存在吸煙史 37 例、ARB 類藥物服用史63例、β受體阻滯劑28例、呋塞米49例、螺內酯56 例、地高辛29 例。兩組患者年齡、性別、血壓、肌酐、NYHA 心功能分級、基礎疾病史和服藥史等資料具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準同意，納入患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 觀察組患者中無ARB 類藥物服用史者直接口服沙庫巴曲纈沙坦（國藥準字H20170344），存在ARB類藥物服用史者將ARB類藥物替換為沙庫巴曲纈沙坦。根據患者的血壓、心率，以沙庫巴曲纈沙坦25或50 mg為起始劑量，2次/天，2～4 周根據患者血壓調整劑量，最終到達靶劑量200 mg，2次/天（或患者最大耐受劑量，需保證患者血壓≥90/60 mmHg）。對照組口服ARB治療。兩組均連續治療6個月。

1.3 療效判定及血清 NT-proBNP、sFas 及 sFasL 檢測方法 ①療效判定 治療6 個月時參考NYHA 心功能分級判定兩組治療效果，測算治療總有效率。顯效：心功能改善≥2級，胸悶等臨床癥狀完全緩解，24 小時凈出量≥500 mL/d ；有效：心功能改善1級，胸悶等臨床癥狀部分緩解，24 小時凈出量0～500 mL/d；無效：心功能改善＜1 級，胸悶等臨床癥狀緩解不明顯，24 小時凈出量＜500 mL/d。治療總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。②血清NT-proBNP、sFas 及sFasL 檢測 分別于治療前后采集兩組靜脈血，采用生化分析儀（PL-008AS 型LISA）檢測血清NT-proBNP，酶標儀（TIANSHI SM-3 型ELISA法）檢測血清sFas及sFasL。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0 統計軟件進行數據處理。NT-proBNP 呈偏態分布，經相關處理后，LgNT-proBNP 呈正態分布；其余數據均符合正態分布。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t或t’檢驗；計數資料用例或%表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson 或Spearman 相關系數分析指標相關性分析。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

治療后觀察組無效2 例、有效23 例、顯效26 例，治療總有效率96.08%（49/51），對照組分別為11、39、23 例及84.93%（62/73），兩組治療總有效率比較，P＜0.05。

觀察組、對照組治療前血清sFas 水平分別為（2.09± 0.50）、（2.00± 0.51）ng/mL，治療后分別為（1.56± 0.37）、（1.83±0.49）ng/mL。觀察組、對照組治療前血清 sFasL 水平分別為（0.36 ± 0.17）、（0.34±0.15）ng/mL，治療后分別為（0.24±0.14）、（0.29±0.10）ng/mL。觀察組、對照組治療前LgNT-proBNP 水平分別為（2.92 ± 0.68）、（3.02 ± 0.72）ng/mL，治療后分別為（2.00± 0.05）、（2.18± 0.51）ng/mL。治療后兩組血清sFas、sFasL 及LgNT-proBNP 水平與治療前比較，P均＜0.05；治療后觀察組血清 sFas、sFasL 及 LgNT-proBNP 水平與對照組比較，P均＜0.05。

Spearman相關分析結果顯示，治療前血清sFas、sFasL 水平與血清 NT-proBNP 水平呈正相關（r分別為 0.412，0.336，P＜0.05），治療后患者血清 sFas、sFasL 水平與患者血清NT-proBNP 水平呈正相關（r分別為0.345，0.456，P＜0.05）。

3 討論

沙庫巴曲纈沙坦是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），是臨床治療CHF 的突破性藥物。沙庫巴曲纈沙坦通過纈沙坦抑制RAAS 系統從而抑制心室重構，通過沙庫巴曲抑制腦啡肽酶降解利鈉肽水平，二者聯合協同起到舒張血管、促尿鈉排泄的作用［7-8］。一項針對射血分數減少的慢性心力衰竭（HFrEF）患者的大型臨床研究［9］，共納入8 399 例患者，NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級，中位隨訪時間27個月，與服用依那普利的患者比較，服用沙庫巴曲纈沙坦患者心血管病死風險及心衰住院風險均降低20%、全因病死風險降低16%；服用沙庫巴曲纈沙坦的患者在因心衰發作的急診就診率甚至住院率方面同樣具有優勢；盡管相比于依那普利組，沙庫巴曲纈沙坦治療組中癥狀性低血壓發生率稍高，但其因低血壓停藥的比例并未增加，說明其具有良好的安全性，有較好的預后和癥狀的改善。PARAMOUNT 研究［10］是針對射血分數正常的CHF 患者，參與該研究共有13個國家、65個研究中心，研究結果顯示，在服藥12 周時沙庫巴曲纈沙坦組患者NT-ProBNP 的水平較對照組明顯降低；服藥36周時沙庫巴曲纈沙坦組患者左心房直徑和容積均減少、心功能分級有一定程度改善。另有研究［11］發現，與纈沙坦治療者比較，沙庫巴曲纈沙坦治療的射血分數正常的CHF 患者心因病死率低、NYHA 分級改善率高，腎功能惡化率低。2016 年ESC 急慢性心力衰竭診療指南推薦ARNI替代ACEI用于經過“金三角”規范合理治療后癥狀仍不能改善的心衰患者，以減少再住院率、降低心力衰竭病死率（Ⅰ類推薦，B 級證據）［12］。2017 年心力衰竭管理指南（美國心臟病學會、美國心臟協會、美國心力衰竭學會聯合）發布的推薦射血分數≤35%的心力衰竭患者酌情使用（Ⅰ類推薦，B 級證據），并推薦能耐受、有癥狀的NYHA 分級為Ⅱ～Ⅲ級的HFrEF患者ACEI/ARB將替換為ARNI（Ⅰ類推薦，B 級證據）［13］。本研究結果顯示，與治療前比較，治療后觀察組血清 sFas、sFasL 及 LgNT-proBNP 水平均降低，同時觀察組患者的心功能治療總有效率較對照組高。

心肌細胞的凋亡機制在心力衰竭的發生和發展中有重要的作用，尤其是Fas/FasL 途徑。Fas 蛋白有膜結合型（mFas）和可溶型（sFas）兩種，在人的外周血中可檢測到sFas和sFasL，通過檢測上述指標的表達了解細胞凋亡程度。CHO 等［14］研究顯示，sFas與sFasL 的表達與CHF 相關。NT-proBNP 目前已作為評價心力衰竭的診斷及預后的一項重要指標［15］。NT-proBNP 是BNP 分裂后沒有活性的N 端片段，其半衰期較長，在體外穩定性高于BNP，采集難度低于BNP，且不易受外源 BNP 成分的藥物影響［16］。血清NT-proBNP 水平對CHF 有較好的診斷價值，且隨患者心功能級別增高，診斷價值更高［17］。故本研究通過研究CHF 患者血清NT-proBNP 水平與血清sFas、sFasL 水平的相關性，評估患者CHF 嚴重程度。因NT-proBNP 呈偏態分布，故本研究選用Spearman 相關系數進行相關性分析，研究結果顯示，治療前后所有患者的 sFas、sFasL 分別與 NT-proBNP 均呈正相關，說明sFas、sFasL與CHF嚴重程度相關。

綜上所述，口服沙庫巴曲纈沙坦治療中老年CHF效果較好。沙庫巴曲纈沙坦口服治療的中老年CHF血清sFas、sFasL 水平降低。沙庫巴曲纈沙坦可能通過干預細胞凋亡途徑，改善CHF患者的心功能，且相對于ARB類藥物，ARNI對患者心臟功能的改善更有優勢。本研究依托于本研究諸多臨床數據的分析，但存在納入病例來源單一，樣本量較小等缺點。今后應進一步擴大樣本量，進行多中心的觀察研究。