維生素D與體位性心動過速綜合征關系的研究進展

孔玉潔，袁時健，董湘玉

蘭州大學第二醫院兒科，蘭州730000

慢性直立不耐受是指暈厥或暈厥先兆癥狀持續3 個月以上的一類綜合征，以體位性心動過速綜合征（POTS）最為常見，主要表現為起立后頭暈、視物模糊、心悸、長出氣、面色改變、頭痛等臨床癥狀［1］。POTS在學齡期兒童發病率較高，發病率約為6.8%，大約占兒童暈厥病因的1/3，具有直立狀態下心率快速增加且不伴血壓降低的特點。POTS 多在體位改變后2.9～6.1 min 內出現，嚴重影響患兒的身心健康和生活質量［2］。POTS 患者多存在自主神經紊亂、低血容量及高腎上腺素等特征，但具體機制仍不明確［3-4］。研究表明，POTS患兒血清維生素D水平低于正常健康兒童，活性維生素D 可以直接抑制腎素基因表達，抑制腎素— 血管緊張素— 醛固酮（RAAS）系統［5-6］。血清維生素D 缺乏不僅會引起RAAS 系統過度激活，導致血管緊張素水平升高，影響心血管系統神經—體液調節過程，引發暈厥或暈厥先兆癥狀；而且低水平維生素D 會引起自主神經功能障礙，導致自主神經功能紊亂，可能參與兒童POTS 的發生［6］。本文對維生素D 與POTS 患兒自主神經紊亂、血容量降低及腎上腺素水平升高的關系作一綜述，為探索POTS的新治療靶點提供依據。

1 維生素D與POTS患兒自主神經功能紊亂的關系維生素D 在體內25 羥化酶的催化下合成25

（OH）D，是維生素D 在體內主要的貯存形式。25（OH）D可反映體內維生素D的狀態，25（OH）D 經過1α 羥化酶羥化成為1，25-（OH）2D3，是體內維生素D的主要活性代謝物，與組織中廣泛存在的維生素D受體（VDR）結合，發揮激素樣作用［9-11］。目前已經證實，VDR 廣泛分布于全身各系統器官、組織及細胞中，激活后可使得大約3% 的人類基因組以直接或間接方式受到1，25（OH）2D3的影響［12］。其中，維生素D的一個重要生理功能便是維持心臟自主神經功能平衡［13］。

目前POTS 的發病機制未完全明確，但自主神經功能紊亂是兒童POTS 發生的重要機制之一，主要涉及自主神經功能失調，引起血管收縮、自主神經過度激活、血容量調節失常、感染等，表現為局部肢體和（或）中樞交感神經活性異常，導致血管張力改變，或去甲腎上腺素等生物活性物質異常分泌［4，14］。STEWART 等［15］研究證實，POTS 患兒在直立體位時下肢存在過多的血液聚集，主要是由于小動脈內皮細胞功能障礙導致其調節異常，進而下肢動脈血管收縮異常，引起頭暈、疲勞、頭痛、神經認知障礙、心悸、惡心和視力模糊等直立不耐受癥狀。

研究表明，POTS患者下肢交感神經活動明顯受損，POTS患者下肢交感神經突觸在冷加壓試驗后釋放的去甲腎上腺素較正常人群明顯減少，但在同樣的刺激下，POTS患者和健康兒童上肢釋放的去甲腎上腺素沒有明顯差異，這提示自主神經功能紊亂是POTS 發病的重要機制［16-17］。此外，下丘腦室旁核（PVN）是中樞神經系統中關鍵的內分泌—自主神經控制中心，在中央心血管調節中起關鍵作用，當在PVN 緩慢輸注骨化三醇后可以緩解自主神經功能障礙［18］，可見VD 缺乏會引起自主神經功能障礙。RYAN 等［7］研究表明，青少年患有慢性直立不耐受與維生素D 缺乏［25（OH）D≤20 ng/mL］之間存在明顯的相關性。T?NNESEN 等［19］研究顯示，維生素D的消耗會導致循環去甲腎上腺素水平升高，補充維生素D 可以調節健康青少年的交感神經系統，從而調節血壓和心率。以上研究表明，POTS患兒血清維生素D 水平低于健康兒童，血清維生素D 缺乏可導致自主神經障礙，引起自主神經功能紊亂，而補充維生素D可以改善由自主神經功能紊亂引起的相關癥狀。因此，維生素D 是一種調節自主神經系統功能平衡的中樞神經活性激素，維生素D 缺乏參與了自主神經介導性POTS的發生及發展［20］。

2 維生素D與POTS患兒血容量降低的關系

相當一部分POTS 患兒處于持續低血容量狀態，這主要與POTS 患兒RAAS 系統異常有關［21］。RAAS 系統是人體內體液調節的重要機制，當循環血量減少、動脈血壓降低、交感神經興奮等使腎血流量減少時，可刺激腎臟入球小動脈壁中的近球細胞合成與釋放腎素，經腎靜脈入血；腎素是高度特異性蛋白水解酶，可促進血管緊張素原（Ang）水解為血管緊張素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ在血漿和組織中尤其是肺血管內皮表面，經血管緊張素轉換酶（ACE）作用，生成血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），AngⅡ再通過血漿和組織中的氨基肽酶催化作用生成血管緊張素Ⅲ（AngⅢ），AngⅡ和AngⅢ均可在羧肽酶的作用下失活［22］。循環的RAAS 系統由一組胞外酶（腎素、ACE）和循環肽（Ang、Angl、AngⅡ和相關肽）組成，共同參與循環電解質平衡［23］。

研究表明，POTS患者的血漿或血容量比健康對照人群少13%～22%，盡管這些患者已經處于低血容量狀態，然而其血漿腎素活性和醛固酮水平也低于健康兒童，這種現象被稱為“腎素—醛固酮悖論”［24］。對RAAS 系統的進一步研究表明，與健康對照對照人群比較，一些POTS 患者血漿AngⅡ水平升高了2～3 倍［25］。AngⅡ是RAAS 系統的主要效應因子，可引起全身性血管收縮、血壓升高，促進體液潴留，并可通過醛固酮分泌維持體液平衡。盡管POTS患者血漿AngⅡ水平較高，但卻反常性地出現血容量減少。分析原因，可能是POTS 患者對AngⅡ的反應不同于健康兒童，這一發現也有相應的研究支持，即在輸注相同劑量AngⅡ后，POTS 患者對AngⅡ的反應較健康對照人群有所減弱［21］；其次，雖然POTS患者血漿AngⅡ水平升高，而ACE2 活性卻偏低，這些血管緊張素調節異常可能在POTS 患者的病理生理中發揮關鍵作用。越來越多的研究表明，循環維生素D水平與血壓和（或）血漿腎素活性之間存在負相關關系，VDR 缺失會導致腎素過表達和血漿AngⅡ水平增加，導致血壓升高、循環血容量減少等［6］。以上研究均表明，低水平維生素D 可以引起RAAS系統過度激活，相關神經—體液調節異常，導致低血容量狀態，從而參與兒童低血容量性POTS 的發生發展。

3 維生素D與POTS患兒腎上腺素水平升高的關系

與健康兒童相比，高腎上腺素性POTS 患兒直立體位時血漿去甲腎上腺素水平異常升高。去甲腎上腺素主要由交感神經的末端作為化學傳遞物質而被分泌，可致心率增快、心肌及血管收縮增強。當POTS患者直立位時，下肢和內臟循環中表現出過多的血容量積聚，導致在立位應激期間靜脈回心血容量明顯減少，隨后心臟射血也明顯減少［25］。以上改變可影響壓力感受器活性，產生興奮交感反應、抑制副交感反應，從而調節改變血流動力學。然而，高腎上腺素性POTS 患兒無法適應壓力感受器激活的下降，導致持續交感反應興奮，表現為直立時持續心動過速。 ZHANG 等［26］研究表明，POTS 患兒直立位血漿去甲腎上腺素水平與其癥狀嚴重程度、心率加快呈正相關關系，推測直立位去甲腎上腺素升高可能是由于直立位時壓力反射介導的血管收縮減弱所致。

POTS 患兒血漿去甲腎上腺素水平升高提示其去甲腎上腺素轉運蛋白（NET）功能受損。突觸中去甲腎上腺素失活的主要機制是NET 攝取到神經元中，其功能受損后，去甲腎上腺素清除、釋放均減少。因此，NET 功能障礙可能是導致體位不耐受患兒原發性高腎上腺素能狀態的基礎。研究發現，POTS患兒站立時去甲腎上腺素清除率降低，對酪胺去甲腎上腺素釋放作用的抵抗力下降，同時對腎上腺素能激動劑的敏感性增加，證實POTS 患者的交感神經調節異常嚴重［26］。以上均表明，高腎上腺素性POTS 患兒的去甲腎上腺素水平較健康兒童明顯升高，并引起直立不耐受癥狀，這也是POTS 患兒可使用β 受體阻滯劑治療的藥理機制。還有研究表明，25（OH）D 與血漿去甲腎上腺素水平呈負相關關系，當這種關系被年齡、性別和季節所糾正時，二者的相關性更強；由于血漿去甲腎上腺素主要來源于腎上腺，而維生素D 的狀態主要與腎上腺髓質功能有關，同時低濃度25（OH）D 可刺激腎上腺髓質中兒茶酚胺的產生［27］。以上均表明，維生素D 與高腎上腺素性POTS的發病密切相關。

綜上所述，POTS 患兒血漿維生素D 水平明顯低于健康兒童，維生素D 缺乏會導致自主神經功能紊亂、RAAS 系統異常激活及交感反應增強，多種機制共同作用使POTS 患兒直立位時出現自主神經功能紊亂、血容量降低或腎上腺素水平升高，從而出現頭暈、胸悶等暈厥及其先兆癥狀。通過觀察補充維生素D對POTS患兒癥狀及體液調節相關指標的影響，并篩選出維生素D的最佳應用劑量，有望為POTS患兒提供新的治療方案。