以肝功能損傷為首發表現的成人噬血細胞綜合征的診斷及治療（附1例報告）

仲灝辰，高燕，劉奎，曹廣華，孫嵩，趙偉

青島大學附屬醫院肝膽胰外科，山東青島 266000

噬血細胞綜合征（HLH）是一組多器官多系統受累，呈進行性加重伴免疫功能紊亂的巨噬細胞增生性疾病［1］。HLH通常發病急，病情進展快，病死率極高［2］，故早期識別、早期診斷至關重要。盡管肝功能損傷是HLH的常見并發癥，但在成人患者中以肝功能損傷為首發表現的病例罕有報道。近年，青島大學附屬醫院收治1例以肝功能損傷為首發表現的成人HLH患者，現對其臨床資料作回顧性分析，探討成人HLH的有效診斷及治療方法。

1 資料分析

患者，女，48歲，因“乏力、厭食、全身皮膚、黏膜黃染3天”于2019年12月30日入院。查體見皮膚及鞏膜黃染，頸部可捫及數枚黃豆粒大小淋巴結，質軟、觸痛，心肺查體無異常，腹軟，肝脾未及，Murphy征陰性，雙下肢水腫。實驗室檢查結果顯示：白細胞計數6.91×109/L，血紅蛋白152 g/L，血小板121×109/L，凝血酶原時間11.40 s，纖維蛋白原2.31 g/L，總膽紅素421.6μmol/L，直接膽紅素287.6μmol/L，間接膽紅素134.0μmol/L，丙氨酸轉氨酶670.9 U/L，天冬氨酸轉氨酶615.3 U/L，γ-谷氨酰基轉移酶719.7 U/L，白蛋白35.7 g/L，甘油三酯4.72 mmol/L，甲 胎 蛋 白658.70 ng/mL，CA19-9 461.70 U/mL，CA125 56.46 U/mL。患者接受上腹部CT動態增強掃描檢查，結果顯示肝左葉小囊腫，肝右葉異常強化灶，考慮不典型血管瘤、脂肪肝、膽囊結石伴膽囊炎、脾大。

患者曾因全身皮疹于外院就診，并服用中藥及不明西藥治療2個月，考慮藥物性肝損傷可能性大。遂給予異甘草酸鎂、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等藥物進行保肝、降黃治療。2020年1月1日，患者出現發熱，體溫38.5℃，無腹痛，伴輕咳，咳少許白色粘痰，水腫進行性加重，血培養陰性，給以精氨酸阿司匹林退熱處理，經驗性應用哌拉西林他唑巴坦治療1周余，未見明顯好轉。患者接受胸部CT平掃檢查，結果顯示雙肺慢性炎癥，心包少許積液。給予愛全樂、普米克令舒霧化吸入，二羥丙茶堿、阿斯美等藥物對癥治療。考慮患者院外服用不明藥物為激素的可能性大，懷疑為停用激素后的激素撤退綜合征引起水腫，檢測發現促腎上腺皮質激素＜1.00 pg/mL，皮質醇292.40 nmol/L，無法診斷為激素撤退綜合征，遂給予小劑量糖皮質激素替代治療，效果欠佳。2020年1月3日，患者復查肝功有所好轉，總膽紅素281.8μmol/L，直接膽紅素199.7μmol/L，間接膽紅素82.1μmol/L，丙氨酸轉氨酶283.2 U/L，天冬氨酸轉氨酶298.4 U/L，γ-谷氨酰基轉移酶42.8 U/L。進一步完善病因檢查，肝炎標志物均為陰性，自身免疫性肝病檢測陰性，EB病毒抗體分析顯示：衣殼抗原IgG 99.64 AU/mL，核抗原IgG 49.21 AU/mL，IgM 0.23 AU/mL，排除病毒性肝炎及自身免疫性肝病。患者反復發熱，2020年1月13日復查肝功能提示轉氨酶再次升高：丙氨酸轉氨酶244.9 U/L，天冬氨酸轉氨酶589.9 U/L。聯系多學科會診（MDT），并進行實驗室復查，結果顯示：白細胞計數0.92×109/L，紅細胞計數3.41×109/L，血紅蛋白94.00 g/L，血小板29.00×109/L，C反應蛋白28.90 mg/L，纖維蛋白原1.48 g/L，甘油三酯3.36 mmol/L，鐵蛋白＞2 000μg/L，符合“HLH-2004”國際診斷標準［3］，遂明確診斷為成人HLH。

2020年1月14日，患者轉入血液科后完善骨髓檢查，發現骨髓增生減低，粒細胞系統與有核紅細胞的比例=4.71：1，粒系比例正常，紅系比例減低，淋巴細胞占26.0%，單位面積見巨核細胞2個，活化單核細胞及吞噬細胞可見。立即給予HLH-94方案治療［3］：依 托 泊 苷150 mg/m2，1周2次；地 塞 米 松10 mg/m2，每日1次。治療兩周后，復查血常規顯示：血紅蛋白99.00 g/L，紅細胞計數2.87×109/L，白細胞計數3.46×109/L，血小板36.00×109/L，纖維蛋白原3.20 g/L，肝功能總膽紅素108.3μmol/L，直接膽紅素69.1μmol/L，間接膽紅素39.2μmol/L，丙氨酸轉氨酶37.5 U/L，天冬氨酸轉氨酶18.7 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶286.2 U/L，甘油三酯1.65 mmol/L。可見治療效果尚佳，后繼續按HLH-94方案治療。患者2020年2月2日出院，繼續隨訪。隨訪期間，患者于2020年3月2日因院外突發腦血栓死亡。

2 討論

HLH在1991年由組織細胞學會正式命名，近年來隨著認識水平的不斷提高，確診率逐年遞增。HLH按病因分為原發性（遺傳性）HLH以及繼發性（獲得性）HLH［4］。原發性HLH有家族史，常由穿孔蛋白、Munc 13-4和融合蛋白11基因缺陷引起，多發生于2歲以下嬰幼兒，且發病年齡越小，病死率越高［2］。繼發性HLH于不同年齡段均可發生，常見病因包括感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等。李碩等［1］統計147例HLH患者，以淋巴瘤相關性HLH（LAHS）最常見，占34.01%，感染相關性HLH占30.61%，自身免疫相關性HLH（AAHS）占12.93%。而王昭等［3］認為感染相關性HLH為繼發性HLH中最常見的類型，其中病毒感染，尤其是EB病毒感染是最主要的誘因。另外，研究［5］顯示，妊娠、藥物、器官和造血干細胞移植也可誘發HLH。

HLH臨床表現復雜，缺乏特異性癥狀［6］，極易被漏診、誤診。HLH常見以持續發熱為早期臨床表現，而本例患者以全身皮膚、黏膜黃染、下肢水腫就診，肝功能損傷為首發表現。結合病史和查體，可排除膽囊結石并膽囊炎壓迫膽總管造成梗阻性黃疸。患者肝內膽管無擴張，同時膽囊炎癥也不明顯，沒有膽囊穿刺引流或者手術的指征。因患者既往有口服不明藥物的病史，所以早期的治療主要是針對藥物性肝損傷。在疾病進展過程中，患者出現發熱、咳嗽，給予抗菌藥物治療的同時完善一系列檢查，排除了感染、腫瘤、自身免疫性疾病等引起的發熱。在發現促腎上腺皮質激素及皮質醇水平的變化后，考慮不排除腎上腺皮質功能不全導致發熱，給予了替代治療，沒有明顯的效果。在治療過程中監測肝功能在短暫好轉之后再度惡化，合并出現血細胞進行性減少、血凝異常等表現。此時患者肝功能損傷、發熱的病因仍不明確，考慮藥物性肝損傷可能性大。

回顧分析本例患者已經具備以下特點：①脾大；②外周血細胞減少；③發熱：體溫＞38.5℃，持續時間雖然未達到7 d，但是很明顯有持續的趨勢；④高三酰甘油血癥和低纖維蛋白原血癥：甘油三酯＞3 mmol/L，纖維蛋白原＜1.5 g/L。故臨床上應該警惕HLH的可能性，但因HLH在外科系統比較少見，臨床醫生對其缺乏認識。在治療過程中盡管相繼邀請了相關學科會診（感染性疾病科、消化內科、呼吸內科、內分泌科）幫助診斷，仍然沒有早期識別此病。值得一提的是，患者入院時血常規并無明顯異常，故并未考慮診斷血液病。待病情進展，組織MDT后，對比目前采用“HLH-2004”國際診斷標準［3］，繼續完善有關鐵蛋白、NK細胞活性、可溶白細胞介素-2受體、骨髓/肝臟穿刺活檢等檢查，成人HLH診斷最終得以明確。該病例的診治經過提示我們，臨床工作中不能僅局限于某一癥狀、體征，也不能僅局限于某一專業領域，對于臨床表現復雜的患者要系統全面地分析病情，拓寬多學科的知識儲備，盡可能用“一元論”解釋病因，即盡可能的用一種疾病去解釋患者的全部癥狀、異常體征及輔助檢查。

肝功能損傷是HLH的常見并發癥，在成人繼發性HLH患者中，約85%的患者可以出現丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶的升高，約50%的患者可以出現膽紅素升高［7］。HLH患者常見的肝臟病理組織學改變為非特異性改變，包括竇樣擴張、肝細胞壞死、內皮炎癥、脂肪變性等。一般認為HLH患者的肝損傷是由活化的噬血組織細胞浸潤或細胞因子的過度生成引起［8］。肝功能損傷的嚴重程度是否作為HLH患者的獨立預后因素目前尚無定論，但有研究［9］表明，膽汁淤積和天冬氨酸轉氨酶的高水平與成人HLH患者預后不良相關。CATTANEO等［10］則通過多變量分析，認為水腫和高膽紅素血癥的存在是HLH患者死亡的預測因素。本研究中的患者轉氨酶、膽紅素均顯著升高，且存在全身水腫，但后期誘導治療效果好、預后改善，考慮與診斷及時有關。該病例同時提示我們，對于臨床上不明原因的肝功能損傷患者，尤其在常規保肝治療后效果欠佳者，有必要結合發熱、脾大等其他臨床表現將HLH納入鑒別診斷。

成人HLH患者預后極差，病死率41%～75%不等［11］，目前認為患者的預后主要取決于基礎疾病、年齡、鐵蛋白水平等。李凡等［12］研究發現，年齡、皮疹、血紅蛋白、甘油三酯、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間等因素均與患者死亡有關，其中高齡和高甘油三酯血癥是影響預后的獨立危險因素。HLH的治療方案主要有誘導治療、挽救治療、維持治療、異基因造血干細胞移植等，HLH-94或HLH-2004方案是目前廣泛應用的標準治療方案。本例患者應用HLH-94誘導治療方案后，肝功能明顯好轉，水腫減輕，血常規逐步恢復正常，但其發生HLH的具體病因尚不明確，需要繼續隨訪及治療觀察。

綜上所述，極少部分的HLH患者可以肝功能損傷為首發表現，對于臨床上不明原因的肝功能損傷患者，尤其常規保肝治療后效果欠佳者，有必要結合發熱、脾大等其他臨床表現將HLH納入鑒別診斷，并及時按HLH-94方案進行治療。但HLH在外科系統中相對少見，極易發生漏診、誤診。對不明原因持續發熱、嚴重肝功能異常、脾大患者，需高度警惕HLH可能，嚴密監測血常規、血凝常規、鐵蛋白、甘油三酯等指標，從而做到早診斷早治療，改善患者預后。