CRP在慢性阻塞性肺疾病急性加重期抗感染治療中的研究進展

天津市河西區(qū)康復(fù)醫(yī)院（300202）梁書卉

慢性阻塞性肺疾病（COPD）簡稱為慢阻肺，屬于臨床較為常見的一種呼吸系統(tǒng)疾病，隨著近年來我國人口老齡化問題的日益加劇以及生活環(huán)境污染程度的與日俱增，導(dǎo)致該病的發(fā)病率正呈逐年攀升趨勢，已成為嚴重威脅人類身心健康的重要疾病[1]。該病呈慢性病程，往往會因感染以及過度勞累等導(dǎo)致病情的驟然加劇，繼而形成COPD急性加重期（AECOPD），若不予以及時有效的診治，患者會迅速發(fā)生急性呼吸衰竭以及肺性腦病等，病情嚴重患者甚至?xí)劳觥Ｏ嚓P(guān)研究顯示[2]，細菌感染是AECOPD最為常見的病因，因此抗感染治療是該病患者的重要治療措施。然而，并非所有AECOPD患者均需開展抗感染治療，若無指征濫用抗菌藥物可能導(dǎo)致耐藥菌產(chǎn)生，對患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸造成負面影響。由此可見，如何有效指導(dǎo)臨床抗感染治療顯得尤為重要，亦是目前臨床廣大醫(yī)務(wù)工作者共同關(guān)注的熱點。C反應(yīng)蛋白（CRP）廣泛存在于人體血液、胸腔積液以及腦脊液等體液之中，作為一種急性時相蛋白，可和肺炎鏈球菌發(fā)生特異性反應(yīng)，屬于敏感度較高的炎癥指標(biāo)，在炎癥以及感染診斷方面具有極其重要的作用。臨床上已有研究報道指出[3][4]，CRP水平升高至40mg/L以上時即反映機體內(nèi)存在細菌感染，且其升高水平和感染嚴重程度存在正相關(guān)關(guān)系。同時，CRP反應(yīng)并不會因放化療以及糖皮質(zhì)激素等治療發(fā)生異常改變，因此在細菌感染，炎癥反應(yīng)，機體創(chuàng)傷，組織壞死，病情評估以及療效評估中均有及重要價值。本研究通過對CRP在慢性阻塞性肺疾病急性加重期抗感染治療中的應(yīng)用情況進行綜述，旨在為臨床治療提供思路支持，現(xiàn)作以下報道。

1 AECOPD和感染

COPD患者一旦進展呈重度AECOPD，往往需要轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室（ICU）治療，不但增加了患者家庭以及社會的經(jīng)濟負擔(dān)，亦會增加患者死亡的風(fēng)險。有研究發(fā)現(xiàn)，臨床上80%左右的AECOPD均是有呼吸系統(tǒng)感染所致，且以細菌和病毒感染最為常見，后者感染時的病情惡化程度普遍較重，持續(xù)時間相對較長，臨床上約1/3的重度AECOPD患者未發(fā)現(xiàn)病原體感染[5]。因此，早期明確由感染導(dǎo)致的AECOPD及其病原體，不但對臨床抗感染治療具有積極的指導(dǎo)作用，同時可在一定程度上防止抗生素暴露，繼而達到改善生活質(zhì)量以及預(yù)后的目的。AECOPD患者往往在接受加強治療后，其臨床癥狀短則數(shù)天，長則數(shù)周即可得到顯著緩解，其中約有60%的患者不采用抗菌藥物治療亦可治愈。

1.1 細菌感染 國內(nèi)AECOPD最常見細菌感染病原體包括肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等[6]。國外研究證實，AECOPD感染最常見細菌包括綠膿桿菌、肺炎鏈球菌以及流感嗜血桿菌[7]。且嚴重程度不一的AECOPD患者所感染的病原微生物存在明顯差異，其中輕中度患者常見病原菌為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌等，重度患者則以綠膿桿菌為主，死亡患者則以金黃色葡萄球菌以及肺炎克雷白桿菌為主。相關(guān)研究證實[8]，門診的輕中度AECOPD患者接受抗感染治療可明顯降低治療失敗幾率，而住院患者早期接受抗感染治療可有效降低治療失敗風(fēng)險，且有助于預(yù)后的改善。住院后頭兩天抗感染治療患者的治療成功率明顯高于較晚使用以及不使用抗感染治療的患者。針對反復(fù)出現(xiàn)急性加重的患者予以預(yù)防性抗菌藥物的使用可有效減少急性加重次數(shù)。然而，長期應(yīng)用抗菌藥物可能會增加耐藥性，同時引發(fā)一系列藥物相關(guān)不良反應(yīng)，值得臨床重點關(guān)注。

1.2 病毒感染 病毒感染作為AECOPD次要誘因，相較于細菌感染而言具有急性加重持續(xù)時間較長，反復(fù)發(fā)作幾率較高的特點。相關(guān)研究報道發(fā)現(xiàn)[9]，誘發(fā)AECOPD的病毒主要以流感病毒、副流感病毒、冠狀病毒以及鼻病毒等為主。其中冬季多見流感病毒以及鼻病毒，夏季多見副流感病毒，春季多見偏肺病毒。

1.3 合并性感染 AECOPD合并感染性疾病時普遍病情較重，預(yù)后不良。一項前瞻性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)[10]：合并社區(qū)獲得性肺炎的AECOPD患者6個月死亡率明顯高于單純AECOPD患者，且30d內(nèi)再入院患者的死亡風(fēng)險明顯更高。合并支氣管擴張患者的病情往往更嚴重，住院康復(fù)周期更長，且極易發(fā)生綠膿桿菌定植，應(yīng)予以關(guān)注。

2 CRP概述

CRP主要是源自于肝臟分泌，屬于炎癥敏感性預(yù)測因子之一，其在正常體內(nèi)的含量極低，而一旦機體出現(xiàn)感染，其血漿濃度可迅速升高，若炎癥獲得有效緩解，則會快速降低。然而，CRP濃度在一定程度上受心血管疾病、腎臟疾病、自身免疫性疾病、高血壓、吸煙以及藥物治療等因素的影響，這也是其預(yù)測感染特異性不高的重要原因。CRP具有2種亞型，及五聚體以及單體，前者屬于抗炎因子，后者則為促炎因子，且以抗炎為主。五聚體亞型CRP顧名思義是由五個差異性非共價結(jié)合的亞基共同組成，每個亞基均含有氨基酸206個，分子量在23kD左右，并呈圍繞中心孔對稱排列。五聚體亞型CRP則可通過和磷酸膽堿相結(jié)合，繼而識別外源性病原體以及受損害細胞磷脂成分，促進補體系統(tǒng)的活化，并經(jīng)由Fc受體和M2巨噬細胞相結(jié)合，促使M2巨噬細胞朝成纖維細胞方向進行分化，繼而起到抗炎的作用。單體亞型CRP則可通過增強M1巨噬細胞以及Th1細胞的活性，促進大量炎癥因子的釋放，進一步促進炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致CRP水平的快速升高。

3 CRP于AECOPD抗感染治療中的應(yīng)用價值

CRP于AECOPD患者體內(nèi)的表達水平明顯高于穩(wěn)定期COPD患者，且在由感染導(dǎo)致的AECOPD患者中水平表達更高，可用以判斷是否為急性加重，并為AECOPD的抗感染治療提供一定的參考依據(jù)。相關(guān)研究報道表示[11]：AECOPD的CRP水平顯著高于穩(wěn)定期COPD，且其單獨診斷AECOPD的靈敏度高達90.9%，特異度為62.7%。國外一項研究報道發(fā)現(xiàn)[12]，感染性AECOPD患者的CRP水平升高程度相較于非感染AECOPD患者更為明顯。且有學(xué)者認為當(dāng)CRP水平超過20mg/L時宜采用抗菌藥物治療，但CRP水平在40mg/L以上時強烈建議進行抗感染治療。這在國外學(xué)者Wageck B等人的研究報道中得以佐證[13]：以CRP水平為50mg/L作為抗感染治療的截斷點，患者可明顯獲益。令人遺憾的是，迄今為止臨床上極少有研究提出指導(dǎo)AECOPD抗感染治療的CRP最佳截斷值。一項650例AECOPD患者的試驗發(fā)現(xiàn)，相較于常規(guī)治療而言，CRP指導(dǎo)的抗菌藥物使用率減少了20%左右，且在不良事件發(fā)生方面兩組無明顯差異。另有相關(guān)研究亦得出相似的結(jié)果[14]：通過將220例患者隨機分作CRP組101例和GOLD組119例，其中CRP組抗菌藥物的使用明顯少于GOLD組。然而，因作者隨訪觀察周期較短，加之兩組患者中接受抗菌藥物治療額比例均不足50%，從而可能導(dǎo)致研究結(jié)果發(fā)生偏頗，有必要明確減少抗菌藥物使用是否會對重度AECOPD患者的治療成功率產(chǎn)生影響。國外學(xué)者AroraSneh等人的研究發(fā)現(xiàn)[15]：選取93名接受機械通氣治療的AECOPD患者進行研究，分別于第3d、第8d以及第16d檢測CRP水平，其中死亡患者的上述時間點CRP水平均明顯高于存活組。由此可見，CRP可用以指導(dǎo)AECOPD患者抗感染治療的最佳時機，同時可對患者的預(yù)后情況進行有效評估。

4 其他可指導(dǎo)AECOPD抗感染治療指標(biāo)

降鈣素原（PCT）屬于由甲狀腺C細胞合成、分泌而來的一種糖蛋白，其在正常生理狀態(tài)下的表達水平較低，而在全身細菌感染時，因甲狀腺以外的多種器官組織均會釋放PCT，從而會導(dǎo)致血清中PCT的濃度異常升高，且和感染嚴重程度密切相關(guān)[16]。相較于其他生物學(xué)標(biāo)志物而言，PCT具有細菌刺激后誘導(dǎo)時間段，半衰期長，靈敏度以及特異度均較高等優(yōu)勢，因此可用以全身細菌感染時是否啟用或停用抗菌藥物的重要依據(jù)。這在相關(guān)研究報道中得以佐證：動態(tài)檢測PCT水平對指導(dǎo)AECOPD抗感染治療具有確切的指導(dǎo)意義，有利于減少抗菌藥物暴露，且不會增加不良事件的發(fā)生風(fēng)險。此外，人軟骨蛋白（YKL-40）作為一種假殼酶樣蛋白，可能介導(dǎo)了COPD組織重塑，和病情嚴重高程度密切相關(guān)。在肺部感染發(fā)生時，YKL-40水平明顯升高，但COPD合并感染患者的YKL-40水平變化情況尚未相關(guān)研究，這為今后的研究提供了方向和靶點。

5 結(jié)語和展望

AECOPD主要誘因包括細菌或病毒感染，大部分患者均需抗感染治療，而CRP于該病患者早期診斷、抗感染治療以及預(yù)后評估中均有一定的應(yīng)用價值，尤其是在抗感染治療中的價值已得到國內(nèi)外不少研究的證實。然而，仍需大量的證據(jù)證明其有效性以及安全性，且CRP無法應(yīng)用于明確哪些患者真正受益于抗感染治療以及幫助選用何種抗菌藥物治療尚且存在一定過得爭議，特別是在合并支氣管擴張、哮喘以及真菌感染等方面的研究少之又少，期待今后有更多的研究予以證實。