高血壓與腦-腸軸關系的研究進展

首都醫科大學（100069）姜曉晴 李峰

高血壓的發病機制復雜，其發病因素包括遺傳突變、環境因素、內皮功能障礙、腎素-血管緊張素系統失調、自主神經功能紊亂、免疫系統失控激活等[1]。腦-腸軸是連接腸道和大腦的信息交流網絡，其中包括神經系統、內分泌系統及免疫系統，由下丘腦-垂體-腎上腺軸、自主神經系統中的交感神經、副交感神經和腸神經系統以及腸道微生物組成。

由此可見，腦-腸軸將自主神經系統、免疫系統與腸道微生物緊密聯系起來。而且，相關研究發現高血壓與腸道菌群失調存在密切的關系。Honour的研究表明應用抗生素改變腸道菌群可導致血壓升高[2]。Yang發現自發性高血壓大鼠（SHR）微生物豐富度和多樣性顯著降低，伴厚壁菌門/擬桿菌門比例升高[3]。Karbach向無菌鼠和傳統飼養鼠體內注入血管緊張素II（AngII），發現無菌鼠血壓升高的幅度與對照組相比明顯降低[4]。這些都提示腸道微生態失衡與高血壓的相關性。所以，在高血壓發病過程中發揮重要作用的自主神經系統、腸道微生態和免疫系統借助腦-腸軸聯系起來。探究腦-腸軸中這三者的相互影響與共同作用，對高血壓病因學與治療學發展具有重要意義。

1 自主神經系統功能紊亂

1.1 自主神經系統的作用 自主神經系統對于調節機體生理穩態具有重要作用，交感神經和副交感神經作為自主神經系統的兩個分支密切協作，以拮抗或協同方式共同調節內臟器官功能。在中樞神經系統中，多個中樞神經部位參與交感神經傳出的調節，包括下丘腦室旁核（PVN）、孤束核（NTS）和延髓頭端腹外側區(RVLM)。這些區域相互交流，并整合不同的傳入信息來決定交感神經傳出張力[5]。自主神經系統通過交感神經和副交感神經調節心率、血管舒縮張力和腎素-血管緊張素系統（RAS），以此來調節血壓以及心血管功能。而胃腸道功能的復雜神經控制是通過外在自主神經系統和內在腸道神經系統來實現的。

神經源性高血壓的人和動物模型中發現自主神經系統活動改變，進一步導致交感神經過度激活、去甲腎上腺素過度釋放以及周圍和中樞炎癥反應[6][7]。其可能機制之一是慢性應激持續激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，導致皮質醇(人)或皮質酮(嚙齒動物)持續釋放，通過其對血管舒張的負面作用和對腎素-血管緊張素系統的正面作用發揮其升壓效應[8]。高血壓中，自主神經系統失衡表現為交感神經系統活性升高、副交感神經系統活性降低。

1.2 交感神經活性升高 早期研究強調了內臟交感神經活動在人和動物血壓調節中的重要性。內臟交感神經活動在高血壓嚙齒動物模型的發病機制中是必不可少的[9]，而實驗性去內臟神經可以降低高血壓動物的血壓[10]。研究表明在高血壓患者和大鼠中，減重手術的降壓效果與交感神經活性降低有關[11]。這與經皮導管腎交感神經消融術（一種治療頑固性高血壓的新外科方法）降低腎交感神經活性類似。

Zubcevic等人的研究證實了增強的腸道交感神經張力、腸道病理、腸道微生物失調和炎癥之間的聯系，這些在高血壓的嚙齒動物模型中起著關鍵作用[12][13]。幼年高血壓前期嚙齒動物內臟交感神經活性升高先于高血壓相關的腸道生物失調，表明腸道交感神經活性升高在高血壓發生之前就對胃腸環境有調節作用[14]。腸道交感神經張力升高會導致腸肌層僵硬、肥大，且通過直接作用于上皮細胞來促進腸道滲漏，可能影響免疫系統和特定腸道細菌的活性，導致腸道生物失調[15]。相反，β-腎上腺素能信號減弱，即整體交感神經張力降低，可產生有益作用，如增加有益細菌（如乳桿菌）的數量、增加結腸內短鏈脂肪酸的產生、抑制全身和腸道免疫反應[16]。

1.3 迷走神經活性降低 研究發現80%～90%的迷走神經由傳入感覺纖維組成。分布在胃腸道的迷走神經負責感知機械、化學、內分泌和免疫因素的變化。這些腸道傳入信息報告到孤束核的一個區域，該區域與接受來自壓力感受器和化學感受器的心肺傳入信息的區域重疊。因此，孤束核的一個亞區可以控制多種功能，就反射特異性而言，心肺反射激活的效應可能與胃腸道反射激活的效應無法予以區分。壓力感受器和化學感受器介導的孤束核傳入反饋，以及核內二級神經元對心肺反射的處理，都在高血壓中發生改變，并且參與高血壓的發生[17][18][19]。考慮到腸道迷走傳入神經感知促炎癥信號、細菌代謝產物和內分泌因子，這些在高血壓患者腸道中均存在失調，有理由認為高血壓患者也存在迷走神經傳入功能異常[20][21]。飲食引起的實驗性肥胖中，迷走神經傳入興奮性降低，這種情況常伴有高血壓[22]。胃腸道迷走神經傳入信號的激活導致立即發生心動過緩和血壓降低。這證實胃腸迷走神經傳入信號具有調節血壓的作用。因此，在高血壓中，起源于胃腸道的迷走神經反射減弱，可能在一定程度上導致高血壓表型。

2 腸道微生態失衡

腸道微生態失衡的主要特征是微生物種群多樣性和穩定性下降，某些有害細菌大量繁殖[23]，宿主體內發生代謝紊亂，如短鏈脂肪酸水平異常等。由長期高血壓刺激引起的腸道生物失調可能導致腸道交感神經驅動力增加[24]。相關研究表明，將糞便從自發性高血壓大鼠移植到血壓正常大鼠中可增強交感神經活性、產生神經炎癥并升高血壓[25]。相反，將糞便從血壓正常的動物移植到高血壓動物模型中可降低血壓[26]。Santisteban等人的一項高血壓患者隊列研究結果表明腸道生態失調與高血壓有關[3]。

最近報道的一項病例研究中，一名難治性高血壓患者接受了抗生素（萬古霉素、利福平和環丙沙星）的聯合治療，該患者的血壓從治療前的160/90毫米汞柱下降到使用抗生素方案后的130/60毫米汞柱，并且該效果在抗生素終止后持續了6個月[27]。這種延長的血壓反應進一步證實腸道微生物的可能作用。目前，相關臨床實驗已應用益生菌調節腸道微生態，并進一步觀察其對血壓的影響。一項對9個隨機試驗的薈萃分析顯示，每天服用瑞士乳桿菌≥1011CFU的患者收縮壓和舒張壓均顯著降低[28]，表明應用益生菌糾正腸道菌群失調可能有利于控制血壓。總的來說，這些數據表明腸道微生態失衡與高血壓病理之間有很強的聯系。

2.1 短鏈脂肪酸 短鏈脂肪酸是腸道微生物發酵復雜多糖的產物，在缺乏腸道微生物群的動物中幾乎完全不存在，因此宿主依賴腸道微生物群來提供短鏈脂肪酸。短鏈脂肪酸，通常包括乙酸、丁酸和丙酸鹽，是腸道上皮的重要能量來源，也通過上皮被吸收到循環中。腎臟和脈管系統中存在特定的短鏈脂肪酸感應受體[29]，主要是Gpr41和Olfr78等受體。這類受體刺激調節腎素分泌和血管張力，因此短鏈脂肪酸具有調節血壓的能力。Olfr78和Gpr41在短鏈脂肪酸介導的血壓調節中具有相反的作用。例如，丙酸通過Olfr78引起腎臟腎素的釋放，Olfr78基因敲除小鼠基礎血壓降低[30]。相反，丙酸通過Gpr41介導血管舒張反應[31]。

研究表明自發性高血壓大鼠和人類高血壓患者產生特定短鏈脂肪酸的腸道細菌減少，循環中短鏈脂肪酸缺乏[32]。短鏈脂肪酸通過中樞神經系統發揮作用，并緩解高血壓[33]。Yang等人的最新研究數據表明SHR大鼠下丘腦室旁核(前腦交感神經調節中樞)中的短鏈脂肪酸受體減少。側腦室注射丁酸鹽導致血壓正常大鼠血壓下降。這種效應在自發性高血壓大鼠中減弱，并與丁酸鹽感應受體減少有關。因此，短鏈脂肪酸抑制下丘腦室旁核和其他心血管調節中樞的神經激活[34]。將糞便從血壓正常的動物移植到高血壓動物可降低血壓。血壓正常動物的糞便中富含產生短鏈脂肪酸的細菌，這一過程也增加了短鏈脂肪酸受體Gpr41和Gpr43在室旁核中的表達，這些受體激活與血壓降低有關[35]。此外，短鏈脂肪酸可以通過交感神經節表達的受體直接調節交感神經系統，并可能通過迷走傳入神經表達的受體影響腸道的神經反饋[36]。因此，腸道細菌代謝物如短鏈脂肪酸可能通過其在心血管調節中樞、交感神經和迷走神經節中表達的受體參與血壓的神經調節。

腸道細菌代謝物調節黏膜屏障和免疫機制，發揮局部保護功能。短鏈脂肪酸如丁酸鹽在全身和中樞都具有強有力的免疫抑制活性[37]。高血壓中，小膠質細胞和星形膠質細胞激活介導中樞神經炎癥作用，而短鏈脂肪酸可以針對這兩種細胞產生抗炎及其他代謝效應。例如，丁酸鹽在體外使SHR大鼠星形膠質細胞中血管緊張素II1a型受體的表達正常化[38]。短鏈脂肪酸主要通過專門的跨上皮運輸機制轉運到體循環中[39]，高血壓嚙齒動物體循環中丁酸鹽含量低，可能是丁酸鹽于結腸的跨上皮運輸減少所致。所以SHR大鼠腸道菌群中產生丁酸鹽的細菌數量減少而導致丁酸鹽產量降低，同時也會伴隨結腸中丁酸鹽的蓄積。丁酸鹽在結腸中積聚并通過糞便排出，從而不能在宿主體內發揮其降壓作用。因此，由上述可知，循環中短鏈脂肪酸和短鏈脂肪酸識別受體的減少可能是高血壓的潛在發病機制。

2.2 5-羥色胺 5-羥色胺（5-HT）是衍生自色氨酸的單胺神經遞質，主要存在于胃腸道、血小板和中樞神經系統[40]。大多數5-HT是由胃腸道中特殊的腸嗜鉻細胞合成的。腸道細菌也可以產生5-HT，更重要的是，它們對宿主腸道5-HT的產生具有強大的影響[41]。在高血壓誘導的腸道生態失調中，使用轉錄組測序方法比較SHR大鼠和血壓正常大鼠腸道上皮細胞的相關基因表達水平。可以觀察到與血壓正常的大鼠相比，SHR大鼠腸上皮中與5-HT的合成、代謝和再攝取相關的基因表達存在顯著差異[42]。雖然普遍認為5-HT不能通過血腦屏障從外周循環轉移到大腦，但有研究表明，腸道微生物的改變會影響海馬區的5-HT水平[43]，而且大腦中的內皮細胞表達5-HT轉運體[44]。此外，室周器官中5-HT受體的存在也可能介導腸道和大腦之間的聯系。

5-HT既有局部胃腸作用，也可更廣泛地作用于內皮細胞、血管平滑肌細胞、腸神經元、迷走神經傳入細胞、腸細胞和免疫細胞[45]。所以，5-HT能夠顯著改變神經、免疫、腸道和心血管細胞的功能，破壞包括血壓調節在內的機體穩態。在體循環中，5-HT通過作用于血液單個核細胞、血管系統、心臟、腎上腺、腎臟和腦室周器官來調節血壓。體循環中5-HT的增加會加劇高血壓患者的血管收縮。

孤束核作為一個主要的心血管調節中樞，接收來自壓力感受器、化學感受器和心肺感受器中參與血壓反射調節的神經元的傳入[46]。孤束核還接收來自腸道迷走傳入神經末梢的外周輸入，由于這些神經元具有5-HT3受體，其活性受到5-HT信號調節[47]。在高血壓中，孤束核內的心血管調節反饋機制失調，由于傳入信息區域重疊，腸道5-HT信號可能與此機制匯合或對其產生調節作用[48]。因此可以推斷腸道生物失調導致的腸道和體循環中5-HT的變化調節迷走神經的孤束核傳入反饋，從而促進高血壓的發生。

3 免疫系統激活與全身炎癥

腦-腸軸包括中樞神經系統與腸神經系統及腸道微生物之間的雙向作用，而免疫系統在介導二者相互作用中具有重要意義。在高血壓中，免疫系統激活，引起局部與全身炎癥，使腦-腸軸中的各個環節發生炎癥改變，參與高血壓的發生與發展。

3.1 神經炎癥 近年來對于神經炎癥參與高血壓發病機制的研究逐漸深入。多種促炎細胞因子，如LTB4、CCL2、NF-κb、HMGB1、TNF-α、IL-1β和IL-6，均被證實在高血壓動物模型的大腦中升高。具體機制可能與腦內腎素-血管緊張素系統(RAS)有關。研究表明，RAS系統中介導血管損害的組成部分，如血管緊張素1型受體(AT1R)和血管緊張素轉換酶(ACE)，參與驅動中樞促炎通路[49]。相反，中樞過表達RAS系統中介導血管保護作用的ACE2有益于減輕神經源性高血壓[50]，且在神經源性高血壓中可以觀察到細胞膜結合型ACE2的脫落[51]。神經炎癥調節血壓的機制目前尚在研究。有證據表明，大腦心血管調節中樞炎癥增加與交感神經系統驅動力增強有關，進而導致血壓升高；相反，抑制這些中樞促炎通路可以抑制血壓上升[52]。此外，向中樞神經系統注射促炎細胞因子如IL-1β和TNF-α，可增加交感神經活性，使血壓升高[53]；而抑制腦內TNF-α可減輕動物模型中高血壓的發展[54]。因此目前對促炎細胞因子在中樞血壓控制中的作用達成了普遍共識，但這些細胞因子的來源尚不清楚。其可能由室周器官對全身細胞因子作出應答而產生，也可以由小膠質細胞集中產生并釋放，以誘導促炎反應。

小膠質細胞是大腦固有的免疫細胞，不斷監測大腦環境，維持免疫穩態，在病理損傷和腦內穩態改變時被激活。研究表明，腦內自主神經系統中激活小膠質細胞數量的增加在高血壓發病中起重要作用。抑制小膠質細胞激活與高血壓、交感神經激活和外周炎癥的減輕有關。Sharma等人的研究中，向AngII誘導高血壓的大鼠腦室內注入化學修飾的四環素（CMT-3），以此抑制小膠質細胞的激活，結果發現下丘腦室旁核交感活性降低，因AngII改變的腸道微生物群落在一定程度上得以恢復，腸壁組織病理改變減輕，高血壓大鼠模型的平均動脈壓(MAP)降低[55]。由于CMT-3保留了抗炎活性而其抗菌作用不足，即進一步明確此類抗生素的抗高血壓作用是因其抗炎活性而不是抗菌作用，證實了小膠質細胞在高血壓發病過程中的作用，以及神經炎癥與腸道之間的密切關系。

3.2 腦與骨髓 高血壓中，神經炎癥導致外周交感神經興奮，股交感神經被激活，骨髓去甲腎上腺素含量升高，影響骨髓造血干細胞和祖細胞(HSPC)的動員與釋放。Ahmari等人的研究證實，骨髓中交感神經信號的丟失降低血壓，抑制了全身和腸道的免疫反應[56]。高血壓中，自主神經系統對免疫系統的調節傾向于增強促炎反應。數據顯示，表達CCR2的炎癥單核細胞在骨髓中增加[57]，而且在脾臟和外周血中也觀察到這一變化，表明骨髓中髓系祖細胞不斷運輸到脾臟，參與高血壓時單核細胞介導的炎癥[58]。在高血壓中，自主神經系統對先天免疫系統的抗炎型膽堿能調節變成促炎型[59]。此外，交感神經可能通過去甲腎上腺素介導的T細胞激活來促進高血壓。去甲腎上腺素優先激活記憶T細胞釋放促炎細胞因子[60]，而在高血壓動物的腎臟和血管系統中，可以觀察到記憶T細胞的積聚[61]。在AngII誘導的高血壓中，腎臟去神經已被證明可以防止免疫細胞激活、減輕腎臟炎癥[62]。因此，由以上可知自主神經系統對免疫系統的調節在高血壓相關病理的發展中具有重要作用。

神經炎癥引起交感神經興奮，促進免疫系統和骨髓造血干/祖細胞的激活。這一過程反饋到大腦，加劇中樞炎癥，產生促炎反應的惡性循環[63]。在AngII誘導的高血壓中，利用骨髓嵌合體大鼠可以觀察到來自骨髓的促炎祖細胞外滲并進入下丘腦室旁核，參與神經炎癥反應[57]。此外，米諾環素治療不僅能減輕中樞小膠質細胞活化和高血壓，還能減少室旁核中骨髓來源的小膠質細胞/巨噬細胞的數量。其他研究觀察到同樣模型大鼠穹窿下器官存在T細胞浸潤[64]。骨髓細胞進入大腦可能通過以下機制，腦內CCL2濃度梯度增加引起Ly6ChiCCR2+單核祖細胞滲入大腦[65]，另外高血壓造成的血腦屏障的滲漏也可能促進骨髓細胞的外滲。

3.3 腸道與骨髓 在肥胖和糖尿病的動物模型中，腸道生物失調通常與腸道炎癥增加和屏障通透性增強有關[66]。腸道微生物穩態是由調節性T細胞維持的完整腸道屏障來調節的。然而，腸道微生態的改變可以通過增加細菌產物(如LPS)的滲漏來引起低水平炎癥，或通過其他產物(如短鏈脂肪酸)促進某些炎癥反應的消退。這種低水平炎癥能夠通過多種機制調節腸上皮屏障，包括IFN-γ、IL-10和髓系分化因子88(MyD88)。除了直接調節腸道免疫和屏障功能外，腸道細菌還可以影響外周免疫細胞和骨髓HSPC。無菌小鼠骨髓和脾臟中髓系祖細胞數量的減少支持這一觀點[67]。重組激活基因1（Rag-1）基因敲除小鼠體內缺乏成熟T細胞和B細胞，HSPC的數量和比例降低，而通過接受野生型小鼠的糞便移植可以逆轉這種效應[68]。高血壓中腸道微生態調節免疫系統的機制目前尚在研究。一種可能性是通過進入循環的細菌產物。例如，乙酸和丁酸鹽等短鏈脂肪酸已被證明對髓系細胞和腸上皮細胞產生抗炎效應。丁酸通過抑制組蛋白去乙酰化酶來調節腸道巨噬細胞的功能，而乙酸促進輔助性T細胞17(Th17)的發育。Th17細胞受各種腸道免疫和微生物機制的調節，最近觀察到高血壓患者Th17細胞(CD4+/CD17+)升高[3]。日后需進一步確定這些Th17細胞的增加是否是高血壓中腸道微生物失調釋放的腸源性因子介導的結果。

4 腦-腸-骨髓軸與高血壓的關系

在高血壓中，中樞神經系統、腸道微生物與免疫系統三者存在復雜的相互作用，形成高血壓的腦-腸-骨髓軸這一潛在發病機制。促高血壓刺激(如AngII)的增加增強了神經元的活性，觸發了大腦心血管調節中樞的神經炎性通路，從而導致交感神經興奮。骨髓交感活性增強誘導造血干細胞的動員，而AngⅡ刺激它們進一步分化為炎性細胞。這些細胞隨后可能遷移到大腦成為小膠質/巨噬細胞，促進神經炎癥，也可能遷移到腸道，導致低水平腸道炎癥。腸道交感神經活性可以調節腸道運動和局部免疫。而腸道低水平炎癥聯合微生物菌群改變導致細菌產物進入循環中，對腦神經元活動與骨髓免疫細胞產生負面影響。這種三角相互作用對高血壓的發生發展具有重要影響，并可能是頑固性高血壓發病的關鍵。

5 展望

腦-腸軸概念的提出促進了高血壓發病機制的相關研究，腸道微生態具有控制、調節血壓的潛力。但是目前許多重要問題尚待解決。如進行全面的臨床研究，以證實高血壓患者的腸道微生態失調；進行糞便移植研究，明確動物模型中建立失衡的腸道微生態在頑固性高血壓中的作用；對患者進行血漿代謝譜研究，以確定是否存在頑固性高血壓特有的細菌代謝產物。腦-腸-骨髓軸的深入研究也將為制定高血壓的新型治療策略提供新的思路。如應用益生元和益生菌、適當的糞便/細菌移植、抗炎癥藥物等來治療高血壓。所以，未來的更多研究需著眼于腦、腸道、免疫系統三者的相互作用，有助于從整體角度闡明高血壓的發病機制。