中藥復(fù)方治療急性胰腺炎作用機制研究進展

王小翠，金 偉

（成都中醫(yī)藥大學溫江校區(qū)2018級本碩連讀生，四川 成 都 611137；2.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，四川 成都 611130）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）為急腹癥之一，引起該病的因素包括膽源性因素、酒精性因素、高脂血癥性因素、自身免疫性因素以及飲食不當?shù)龋?］。由于病因復(fù)雜，發(fā)病機制不清，目前尚未研究出針對AP的特效藥。中藥復(fù)方在治療AP時具有良好的效果，優(yōu)勢顯著。經(jīng)典方劑大承氣湯、大柴胡湯等治療后能明顯縮短住院天數(shù)、減少住院費用，減輕患者經(jīng)濟負擔［2-3］，不少研究者在經(jīng)典方劑的基礎(chǔ)上研發(fā)出的自擬方劑也取得很好的治療效果［4］。現(xiàn)就中藥復(fù)方治療AP的作用機制研究進展綜述如下。

1 抑制蛋白酶活化和分泌

在生理情況下，胰腺腺泡細胞內(nèi)僅有少量的胰蛋白酶原被激活，少量活化的胰蛋白酶可被相應(yīng)的抑制物抵消，不會引發(fā)病理反應(yīng)。在致病因素的作用下，胰蛋白酶原在腺泡細胞內(nèi)過度激活，活化的胰蛋白酶可進一步激活彈性蛋白酶、磷脂酶等其他蛋白酶，這些酶類通過腺泡分泌或滲漏到胰腺組織，引起胰腺的自身消化，導(dǎo)致急性胰腺炎的發(fā)生［5-8］。因此，抑制胰蛋白酶及其他蛋白酶的活化和分泌是治療AP的有效著力點。研究顯示，柴芩承氣湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AP后，患者的腹痛等癥狀消退時間明顯變短，并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低［9-11］。柴芍承氣湯可以通過抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶活化和分泌的機制，減輕胰腺組織乃至周圍器官組織的損傷，最終達到緩解癥狀、減少并發(fā)癥的目的。

2 調(diào)控炎癥反應(yīng)

炎癥是一把雙刃劍，對人體來說，需要一定的炎癥反應(yīng)來作為保護機制，而過度的炎癥反應(yīng)則會對機體的組織器官造成損害。過度的炎癥反應(yīng)也已被證實是急性胰腺炎發(fā)生發(fā)展的重要因素［12-13］。炎性細胞因子通過“扳機樣作用”誘發(fā)炎癥反應(yīng)，多種炎性介質(zhì)共同作用，產(chǎn)生炎癥的級聯(lián)放大效應(yīng)使胰腺的炎癥擴散，進而誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能衰竭綜合征等，導(dǎo)致死亡［14］。因此，將炎癥反應(yīng)調(diào)控在一個合適范圍內(nèi)對控制AP患者病情發(fā)展、降低死亡率具有重大意義。

參與炎癥反應(yīng)的炎性細胞因子根據(jù)其作用效應(yīng)可分為促炎因子和抗炎因子兩類［15］。促炎因子能夠誘導(dǎo)、加重炎癥反應(yīng)；抗炎因子則可以拮抗促炎因子的生物學活性，減少促炎因子水平過高所造成的病理損傷［16］。通過調(diào)整炎癥反應(yīng)來治療AP，實際就是要上調(diào)抗炎因子、下調(diào)促炎因子，使炎癥反應(yīng)不至于過度強烈。中藥復(fù)方能有效調(diào)節(jié)炎性因子水平。曾能壯［17］研究表明，運用復(fù)方柴芍承氣湯合通下活血湯進行治療，能顯著降低促炎因子TNF-α、CRP、IL-6，升高抗炎因子IL-10，從而使得綜合療效提高。閆鳳等［18］發(fā)現(xiàn)大黃紅藤消炎方可以通過降低促炎因子IL-1β和sICAM-1的水平進而達到治療AP的目的。

3 提高免疫功能

急性胰腺炎發(fā)病時會使機體出現(xiàn)嚴重的應(yīng)激反應(yīng)，進而發(fā)生免疫系統(tǒng)抑制［19］。同時，對于炎癥介質(zhì)級聯(lián)反應(yīng)誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征的患者，由于其IgM、IgG、IgA的大量消耗，自身的免疫功能也會受到抑制［20］。免疫抑制意味著感染和并發(fā)癥發(fā)生的機率會大大增加，不僅不利于患者的康復(fù)，還會使死亡風險增加。

中藥復(fù)方能夠通過升高免疫球蛋白水平，調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群比例，來提高機體免疫力，進而發(fā)揮治療AP的作用。陳益鳴等［21］研究發(fā)現(xiàn)，自擬清胰化瘀解毒方能使患者的IgM、IgG、IgA水平上升，還能升高CD4+T細胞，降低CD8+T細胞，使CD4+/CD8+比值上升，最終發(fā)揮治療AP的作用。另外，中藥復(fù)方還能通過調(diào)節(jié)相關(guān)細胞因子水平來調(diào)節(jié)免疫細胞平衡，恢復(fù)機體免疫力，達到最終治療目的。蔡照弟等［22］發(fā)現(xiàn)清胰通腑湯可通過上調(diào)TGF-β、下調(diào)IL-6，促進Treg細胞分化，抑制Th17細胞分化，提高對AP的療效。

4 改善胰腺微循環(huán)

胰腺血供只有胰腺小葉中央動脈，無側(cè)支循環(huán)，胰腺血供易被阻塞，發(fā)生缺血壞死，誘發(fā)急性胰腺炎［23］。此外，研究發(fā)現(xiàn)，AP患者的血液黏度顯著高于正常人［24］。血液黏度升高又能使血液循環(huán)阻力增加，降低組織血流速度和血流量，導(dǎo)致胰腺血液循環(huán)障礙和組織壞死情況再加重。可以看出，胰腺微循環(huán)障礙既是AP發(fā)生的誘因之一，也是使病情加重的關(guān)鍵因素。研究指出，影響胰腺微循環(huán)障礙可作為一種連續(xù)的損傷機制作用于急性胰腺炎發(fā)展的全過程［25］。因此，改善胰腺微循環(huán)障礙可以作為治療AP的一大突破點。

中藥復(fù)方可有效改善胰腺血液循環(huán)情況，還能使血液的高凝狀態(tài)得到改變，進而改善胰腺微循環(huán)障礙，達到治療AP的目的。研究顯示，大柴胡湯能使胰腺血流量、血容量增加，還能讓凝血指標PT、APTT延長，最終改善胰腺微的循環(huán)障礙，提高AP的治療有效率［26-27］。

5 緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激反應(yīng)與急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，它不僅會直接引起胰腺腺泡細胞的損傷，在AP并發(fā)其他組織器官損傷中也起著至關(guān)重要的作用，被認為是使輕癥AP演變?yōu)橹匕Y的重要成因［28-32］。其實質(zhì)即體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)（包括酶抗氧化系統(tǒng)和非酶抗氧化系統(tǒng)）的平衡被打破，機體的抗氧化能力下降，活性氧ROS不能被及時清除，導(dǎo)致ROS及其代謝產(chǎn)物過氧化氫、超氧化物等蓄積，進而造成組織細胞損傷［33］。

中藥能清除部分過氧化物，還能升高酶抗氧化系統(tǒng)中物質(zhì)的含量，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而發(fā)揮治療AP的作用。周建等［34］指出大黃牡丹湯能使SOD、CAT等酶水平明顯上升，抗氧化能力得以恢復(fù)和提高，還能降低過氧化物LOP的含量，最終通過緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)的機制發(fā)揮療效。

6 促進胃腸道功能恢復(fù)

研究提出，急性胰腺炎患者的胃腸功能障礙程度在其病程發(fā)展中起著重要作用，胃腸功能衰竭會致膽汁瘀積、水電解質(zhì)紊亂、腹膜間隙綜合征和全身炎癥反應(yīng)綜合征等［35-36］。患者在臨床上也會有腹脹、腸麻痹等不適癥狀。故恢復(fù)胃腸動力不僅能改善不適癥狀，還能促使痊愈。

中藥復(fù)方灌腸具有良好的效果和極大的優(yōu)勢。趙翟、孫俊等［37-38］均指出使用承氣湯化裁而來的方劑灌腸，可以通過調(diào)節(jié)胃腸道激素包括（VIP、GAS、MLT三類），促進胃腸道消化功能恢復(fù)的機制來治療AP患者。但由于部分胃腸道激素具有促進和抑制平滑肌收縮的雙重作用，所以具體如何調(diào)節(jié)胃腸道激素的水平，是升高還是降低更有利于胃腸道消化功能的恢復(fù)，還存在一定的爭議，需要深入研討。

7 修復(fù)腸道黏膜屏障與改善腸道菌群

急性胰腺炎患者腸道蠕動功能異常，加之其發(fā)病時患者腸道的機械屏障、免疫屏障和生物屏障受損，會使得患者發(fā)生腸道菌群易位和腸道菌群紊亂，進而誘發(fā)胰腺組織壞死和繼發(fā)感染，而胰腺組織繼發(fā)感染正是AP患者死亡的重要原因之一［39］。研究表明，可以通過恢復(fù)AP腸道菌群比例來有效降低感染率和并發(fā)癥發(fā)生率［40］。

中藥復(fù)方可以通過改善腸道菌群治療AP。戚旭飛等［41］研究發(fā)現(xiàn)，清熱攻下飲能夠使腸桿菌、腸球菌等腸道需氧菌數(shù)量明顯減少，同時促進雙歧桿菌和乳桿菌的生長，改善腸道菌群紊亂的情況，從而發(fā)揮治療AP的作用。中藥復(fù)方不僅可以直接改善腸道菌群來治療AP，還能通過修復(fù)腸道黏膜屏障，消除腸道菌群易位和紊亂的誘因，最終達到治療AP的目的。柯蒙霞［42］的研究也證實了這一點，通腑消滌飲能顯著升高小腸黏膜絨高度、陷窩深度，說明中藥復(fù)方能夠通過修復(fù)腸道黏膜屏障的機制發(fā)揮治療作用。

8 總 結(jié)

由于炎性因子學說被認為是AP的主要發(fā)病機制，所以大多數(shù)關(guān)于中藥復(fù)方發(fā)揮作用機制的研究都著眼于調(diào)整炎癥反應(yīng)。但是，隨著自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊的蛋白質(zhì)反應(yīng)等新發(fā)病機制的提出［43］，中藥復(fù)方治療的效果是否與這些新發(fā)機制有關(guān)，這些復(fù)方能否通過不同的作用機制發(fā)揮療效，能否將不同作用機制的復(fù)方進行化裁加減，獲得從多靶點、多角度發(fā)揮治療效果的方劑，都還需要深入研究。

雖然中醫(yī)針對AP已建立了較為完善的辨證分型體系［44］，但大多數(shù)研究并未在中醫(yī)辨證的基礎(chǔ)上進行，未體現(xiàn)出中醫(yī)特色。未來，還需要將四診合參與現(xiàn)代研究相結(jié)合，探究中醫(yī)治療針對不同證型AP的作用機制，尋找其中的規(guī)律，以期為臨床治療提供更高效的方案。