經導管動脈化療栓塞術聯合經皮穿刺瘤內注射碘油化療藥物乳劑治療無法切除外生型肝癌的臨床觀察

林培超，李紅兵，曾慶樂，鄭澤海，黃得校，陳 勇

(1.汕頭大學醫學院第二附屬醫院醫學影像中心，廣東 汕頭 515041；2.深圳市寶安區福永人民醫院放射科，廣東 深圳 518103；3.南方醫科大學南方醫院介入治療科，廣東 廣州 510515)

外生型肝癌是臨床上少見的肝癌類型，首次報道于1897年[1]，是一種向肝外生長、低肝臟侵犯風險的肝癌[2]。由于其獨特的生長方式和較低的血管侵犯風險，臨床上以外科手術治療為主[3-4]。然而，高達39.4%的外生型肝癌患者無法手術治療[5]。近10年來，姑息治療在無法切除外生型肝癌的治療中發揮了重要作用，包括經導管動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、經導管動脈灌注(transcatheter arterial infusion，TAI)和口服索拉非尼等[6]。其中，TACE是無法外科治療的中晚期肝癌最廣泛使用的治療方法之一[7-8]。然而單純采用TACE的療效是有限的。因此，TACE聯合局部消融常被用于改善無法切除肝癌的治療效果[9]。本研究25例無法切除外生型肝癌患者采用TACE聯合經皮瘤內注射碘油化療藥物乳劑(chemotherapeutic agents lipiodol emulsion，CALE)治療，取得較好的臨床療效，報道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

選取2003—2014年南方醫科大學南方醫院和汕頭大學醫學院第二附屬醫院25例經影像學或病理學證實且無手術切除指征的外生型肝癌患者，均接受TACE聯合經皮瘤內注射CALE治療，有完整的隨訪記錄。其中男性23例，女性2例，年齡19～70歲，平均(50.3±12.3)歲。本研究經汕頭大學醫學院第二附屬醫院倫理委員會審查批準，所有患者接受治療前均簽署知情同意書。

1.2 TACE流程

所有患者均先行TACE治療，盡可能使碘油完全填充病灶。將由30～50 mg表柔比星，50～150 mg奧沙利鉑，5～20 mg絲裂霉素，6～20 mL碘油以及適當劑量的造影劑(V造影劑∶V碘油=1∶1)混合制成的碘油化療乳劑注射入腫瘤供血動脈，隨后用顆粒栓塞劑栓塞供血動脈至血流停滯[7]。TACE術后1、3、6、12個月及以后每6個月復查CT或MRI，如果在檢查過程中發現殘留、復發或者肝內新發病變。則行第2次TACE。若TACE術中血管造影可見明確腫瘤供血動脈且能夠超選擇性插管進入供血動脈，則仍予動脈途徑注射CALE治療；若血管造影提示病灶血供復雜，無法通過動脈途徑注射CALE[10]，則行經皮穿刺瘤內注射CALE。

1.3 經皮穿刺瘤內注射CALE流程

經皮穿刺瘤內注射治療的穿刺途徑由術前CT或MRI確定。局部麻醉(2%利多卡因5 mL)后，在C型臂透視或CT引導下將21G酒精針插入靶區(即腫瘤內碘油缺損區)，確認針尖位于靶區后注入CALE。每次CALE量控制在40 mL以內，以避免出現肝功能衰竭。CALE在同步透視下緩慢手動注射，直到引流靜脈出現或間斷CT掃描確定碘油在腫瘤靶區沉積情況。若CALE彌散欠佳，則將針向后縮1～2 cm或調整針的方向，確認針尖留在靶區后，繼續注射乳劑至腫瘤病灶內布滿碘油乳劑[10]。如靶區范圍太大無法在1次治療中完全填充，5～7 d后，在肝功能Child-Pugh分級為A級或B級的情況下，可再行經皮穿刺瘤內注射治療。

1.4 術后處理

術后48 h內密切監測患者皮膚穿刺點是否有股動脈出血和血腫形成。術后5～7 d，觀察患者是否出現藥物不良反應和栓塞后綜合征，若出現以上癥狀且情況較重，則予對癥治療。

1.5 統計學分析

應用SPSS 25.0軟件進行統計分析。采用Kaplan-Meier法分析生存率并用Log-rank檢驗進行比較。采用Cox比例風險回歸模型進行生存率影響因素分析，選擇單因素分析有統計意義的變量進行多因素Cox回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

23例患者原發病灶最大直徑＞5 cm。TNM分期：Ⅱ期14例，Ⅲ期11例。肝功能Child-Pugh分級：A級21例，B級4例。治療前所有患者均未出現遠處轉移。見表1。

2.2 治療情況與療效

25例患者均行TACE聯合經皮穿刺瘤內注射CALE治療(圖1)。TACE治療中位次數4(2～9)次，經皮瘤內注射治療中位次數為2(1～3)次。本組病例1、2、3和5年生存率分別為78.9%、52.6%、42.1%和12.0%(圖2)。中位生存期為27個月(95%CI：22.6～43.2)。

表1 外生型肝癌患者臨床資料(n=25)

圖1 無法切除外生型肝癌患者行TACE聯合經皮穿刺瘤內注射CALE治療

2.3 無法切除外生型肝癌患者生存率的影響因素分析

生存率單因素分析結果顯示血管侵犯、局部淋巴結轉移、肝內轉移以及周圍組織侵犯是導致無法切除外生型肝癌患者生存率較低的影響因素(均P＜0.05，表2)。將單因素分析有統計學意義的4個因素納入Cox回歸模型進行多因素分析，結果顯示血管侵犯和局部淋巴結轉移是無法切除外生型肝癌患者總體生存率的不良預后因素，見表3。

2.4 術后不良反應、并發癥及腫瘤進展處理

圖2 25例外生型肝癌患者行TACE聯合經皮穿刺瘤內注射CALE治療總體生存率曲線

表2 無法切除外生型肝癌患者生存率的影響因素分析(n=25)

表3 無法切除外生型肝癌患者生存率影響因素的多因素Cox回歸分析(n=25)

術后常見不良反應為發熱、惡心嘔吐、肝區疼痛等，均在對癥治療后緩解。25例患者經TACE聯合經皮穿刺瘤內注射CALE治療后均未出現感染、肝膿腫及肝功能衰竭等嚴重并發癥。9例患者在治療過程中有遠處轉移，主要是肺、腎上腺和骨轉移。所有患者均及時接受相應治療，如全身化療、TAI、TACE、放射治療等。

3 討論

早期外生型肝癌通常無癥狀且腫瘤生長快速，一旦出現臨床癥狀，常伴有肝內及鄰近器官的轉移[11]。因此大部分患者無法外科切除，只能接受姑息治療。同時外生型肝癌有豐富的血液供應[12]。故此，TACE應作為無法切除外生型肝癌患者的主要治療手段。然而，TACE在腫瘤控制方面有明顯的局限性[13]。一方面，外生型肝癌的血供復雜，除了肝動脈供血之外，肝外血管也參與供血[12]。肝外血管的解剖特征使得超選擇插管并栓塞每條供血動脈難以實現[13]。另一方面，腫瘤供血動脈可能同時供應鄰近正常組織器官，這也限制了TACE的應用。這些局限性使得單用TACE治療難以實現肝癌的完全滅活，需結合后續局部消融進一步治療[9,13]。臨床上，局部消融治療是在影像學引導下進行經皮注射無水乙醇或熱消融。無水乙醇注射可使小腫瘤完全壞死，但對大于5 cm的腫瘤并不適用，因為較大的腫瘤間質中的纖維結構分隔限制了無水乙醇的擴散[14]。熱消融治療難以對處于肝頂、外生或被大血管包圍的腫塊進行治療[15]，因此熱消融通常不適用于外生型肝癌的治療。

高濃度化療藥物的局部消融可能對腫瘤組織有潛在的細胞毒性。然而，直接注射化療藥物在過去并不實用，因為藥物在注射后迅速散布到周圍組織和體循環中[16]。在本研究中，經皮瘤內注射CALE用于TACE術后的補充治療。既往報道腫瘤內碘油沉積部分被認為是壞死區域，這與CT上評估腫瘤壞死率有很好的相關性，TACE術后碘油沉積程度與患者的生存率有關[17-18]。因此，完全的碘油沉積被認為是一個相關的治療目標。我們之前的研究發現，當TACE無法完全滅活腫瘤時，聯合經皮穿刺瘤內注射CALE治療骶骨脊索瘤是可行且有效的[10]。此外，CALE在腫瘤內的彌散范圍能被X線檢測出來，可用于圖像引導。對無法進行熱消融的處于肝頂及外生的腫塊，經皮瘤內注射CALE是可行的。在本研究中，如果造影顯示CALE無法通過動脈注射，且影像學證實腫瘤內CALE沉積不良，則采用經皮穿刺瘤內注射CALE。

盡管本組病例數較少，但研究結果表明，經皮穿刺瘤內注射CALE可以作為TACE術后的補充治療，能提高無法切除外生型肝癌患者的生存期。本研究中25例無法切除外生型肝癌患者的1、2年生存率分別為78.9%和52.6%，與Horie等[3]報道的21例接受單純TACE或TAI治療的外生型肝癌患者的1、2年生存率分別為55.0%和19.0%相比明顯提高。隨訪期間無嚴重并發癥發生。因此，TACE聯合經皮穿刺瘤內注射CALE治療無法切除外生型肝癌比單純TACE或TAI有更長的生存期，并且是安全的。