年輕乳腺癌患者的臨床病理特征分析

朱燁豐，梁碧嬋，姜 敏，高迎飛，王 尊

(暨南大學附屬深圳市寶安區婦幼保健院，廣東 深圳 518102)

乳腺癌是威脅女性健康最常見的惡性腫瘤。與西方發達國家相比，中國乳腺癌發病有年輕化趨勢[1]。目前，年輕乳腺癌的定義存在爭議。由于年齡的界定對年輕乳腺癌診療具有積極影響，歐洲腫瘤學會(ESO-ESMO)年輕女性乳腺癌國際共識指南定義年輕乳腺癌年齡為≤40歲[2]。美國40歲以下乳腺癌患者占全部乳腺癌患者的比例約13.6%[3]，而中國40歲以下乳腺癌患者的比例約18.8%[4]。與老年患者相比，年輕乳腺癌患者具有更高的局部復發、對側乳腺癌發生及全身轉移的風險，死亡率更高[5]。并且在治療疾病的同時，年輕患者仍面臨生育、哺乳以及追求良好乳房外觀的需求。深圳乳腺癌新發病例年均增長15%，遠遠高于全國3%～4%的增長速度[1]。明確年輕乳腺癌患者的臨床病理、生物學特征以及腋窩淋巴結累及的影響因素，對該區年輕乳腺癌的預防、診治以及改善預后具有重要意義。本研究探討深圳市年輕乳腺癌(≤40歲)患者的臨床病理特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月—2020年5月深圳市寶安區婦幼保健院收治的臨床資料完整的原發乳腺癌患者131例，均為女性。其中56例年齡≤40歲的乳腺癌患者作為年輕組，年齡22～40歲，平均(34.0±4.1)歲，包括浸潤性導管癌51例，原位癌1例，特殊類型癌4例(化生性癌2例，髓樣癌1例，黏液癌1例)；75例年齡＞40歲的乳腺癌患者作為中老年組，年齡41～72歲，平均(53.4±8.5)歲，包括浸潤性導管癌65例，浸潤性小葉癌2例，原位癌5例，特殊類型癌3例(髓樣癌1例，黏液癌1例，乳頭狀癌1例)。本研究經深圳市寶安區婦幼保健院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 比較指標 (1)臨床資料，包括月經初潮年齡、乳腺癌家族史(一級或二級親屬患有乳腺癌)、哺乳史、產次、確診方式(穿刺活檢、麥默通微創活檢、切取活檢)；(2)腫瘤的生物學特征，包括病理類型、腫瘤的大小，分級、有無脈管癌栓及周圍神經侵犯、淋巴結轉移、分期、雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人類表皮生長因子受體2(Human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)、細胞增殖指數Ki-67以及分子分型；(3)局部手術治療方式，包括乳腺癌保乳手術、乳腺癌根治術聯合乳房重建和乳腺癌改良根治術。

1.2.2 判讀標準 乳腺癌臨床病理分期參照美國癌癥聯合委員會和國際抗癌聯盟制定的乳腺癌TNM分期(第7版)標準。組織學分級參照諾丁漢分級標準，綜合腺管形成、細胞核多形性及核分裂像進行評分，最終分為Ⅰ級(3～5分)、Ⅱ級(6～7分)和Ⅲ級(8～9分)，分化級別越高，惡性程度越高。分子分型標準參考2011年圣加倫會議的專家共識；ER和PR陽性的定義為免疫組化染色結果中有≥1%的細胞核染色陽性。HER-2檢測及判讀參照《乳腺癌HER-2檢測指南(2019版)》，HER-2(++)患者均行熒光原位雜交檢測進一步明確HER-2狀態。Ki-67以癌細胞核著色陽性細胞≥20%為高表達，＜20%為低表達。

1.3 統計學方法

應用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較用t檢驗；計數資料以例數或百分率表示，組間比較用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

年輕乳腺癌患者所占的比例約42.7%(56/131)。患者的臨床資料特點見表1。年輕組患者月經初潮時間更早(P=0.001)，未生育比例更高(P=0.005)。

表1 乳腺癌患者臨床資料

2.2 腫瘤生物學特征及手術治療方式比較

2組患者腫瘤的生物學特征分析，年輕患者組ER表達陰性、分子分型為三陰型乳腺癌的患者所占比例均更高(P＜0.05)。在局部手術治療方面，與中老年患者相比，年輕乳腺癌患者更多地選擇保乳手術或乳腺癌根治術聯合乳房重建(P=0.001)。見表2。

2.3 年輕乳腺癌腋窩淋巴結轉移與ER、PR、HER-2、Ki-67表達的關系

56例年輕組患者中26例發生腋窩淋巴結轉移。分析腋窩淋巴結轉移與ER、PR、HER-2及Ki-67表達的相關性，發現年輕組HER-2過表達患者更容易發生淋巴結的轉移(P＜0.05)，見表3。

3 討論

本研究年輕乳腺癌患者所占比例約42.7%，明顯高于Li等[4]報道的中國40歲以下乳腺癌患者的比例(約18.8%)。Co等[6]報道深圳年輕乳腺癌所占的比例為30.2%，在其研究中，定義年輕乳腺癌年齡為≤35歲，這可能是導致與本研究結果存在差異的原因。深圳年輕乳腺癌比例高，可能與精神和工作壓力、新潮的行為習慣和心理經歷(包括性和婚育)、膳食結構改變以及工業化帶來的環境雌激素污染和攝入有關[7]。此外，深圳是年輕城市，年齡結構以年輕人居多，也是導致年輕乳腺癌比例高的因素之一。以上提示我們應注意加強年輕女性有關乳腺癌科普知識宣教與篩查，以達到早期診療的目的。

本研究回顧性分析了年輕乳腺癌的臨床病理特征，發現與中老年人群(＞40歲)相比，年輕乳腺癌人群(≤40)常表現為月經初潮年齡早，并且更多的患者發病時未生育。在腫瘤生物學行為方面，年輕乳腺癌組非管腔型乳腺癌更多見，并且三陰型乳腺癌所占比例更高。HER-2和Ki-67是預測腋窩淋巴結轉移的重要乳腺癌生物學標記物[8]，本研究中，年輕乳腺癌HER-2過表達與淋巴結轉移存在明顯相關，更容易發生腋窩淋巴結轉移。這與既往研究報道[9]一致。此外，年輕乳腺癌患者在手術治療方面對外觀的要求更高，更多的患者選擇保留乳房的乳腺癌根治術與乳房重建手術。

表2 2組腫瘤生物學特征及手術治療方式比較

表3 年輕乳腺癌腋窩淋巴轉移與ER、PR、HER-2、Ki-67表達的關系

本研究發現年輕乳腺癌患者ER表達陰性的比例高，更容易出現三陰型乳腺癌。這與既往報道[3,5]的年輕乳腺癌的生物學特點是一致的，也符合基于腫瘤異質性分子分型的乳腺癌年齡組流行病特點，認為乳腺癌激素受體陰性與陽性被認為是不同疾病，而ER陰性更容易分布在50歲以前發病的乳腺癌患者[10]。同一分期的三陰型乳腺癌與激素受體陽性、HER-2過表達型乳腺癌相比，復發率高，5年生存率低[11]。因此，在全身系統治療時多選擇蒽環聯合紫杉類藥物為基礎的治療方案。此外，應用多變量Cox比例風險模型評估年齡與乳腺癌特異性生存相關性研究發現，以不同分子亞型分層，三陰型乳腺癌在不同年齡組的臨床結局是類似的，相比之下，Luminal A與Luminal B型乳腺癌在年輕乳腺癌的死亡風險增高[12]。因此，管腔型乳腺癌的年輕患者在治療上也值得關注。

本研究年輕乳腺癌患者在局部手術治療中選擇保留乳房的乳腺癌根治術與乳房重建手術更常見。這與既往研究報道[13]是一致的。目前，沒有證據表明乳腺癌改良根治術可以改善年輕乳腺癌患者的總生存期[14]。年輕患者要求保留乳房外形比例高，提示治療疾病的同時，需要關注乳腺癌手術治療對患者自我形象和社會生活的重要影響。

本研究存在一定的局限性。第一，本研究為單中心研究，樣本量較少，可能導致各分子分型患者比例與總體人群相比存在一定偏倚。第二，觀察時間短，沒有生存數據。我們將擴大樣本量并延長隨訪時間，對本研究結果加以分析及驗證。

綜上所述，深圳年輕乳腺癌比例高，需重視該人群的篩查工作。年輕乳腺癌在臨床病理特征上與中老年乳腺癌存在異質性，同時存在更高的術后美容要求，需要引起臨床的高度重視并提供個性化的綜合治療。