老年新型冠狀病毒肺炎患者的藥學監護

張建紅，朱立勤，劉子艷，王瑜，劉玉媛

1 天津市第四中心醫院，天津300140；2 天津市第一中心醫院

2019 年12 月以來，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）在我國及境外迅速蔓延［1］。COVID-19 傳染性強，呼吸道飛沫傳播和接觸傳播是主要的傳播途徑，人群普遍易感。老年人由于免疫力低下且合并基礎疾病較多，罹患新型冠狀病毒感染容易發展為重型和危重型，病死率高。我國COVID-19 病例數據顯示，＞80% 的死亡病例為≥60歲的患者，≥80歲高齡老年患者病死率高達14.8%［2］。采取積極、適宜的藥學監護對提高老年患者藥物治療效果、減少藥物不良反應和藥物相互作用的發生非常重要。為了更好地指導老年患者COVID-19 的救治工作，現對老年新型冠狀病毒肺炎患者藥學監護的相關文獻進行綜述。

1 重點藥物的藥學監護

1.1 抗病毒藥物 目前尚無確認有效的抗病毒藥物對新型冠狀病毒有效，根據新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第7 版）［3］，抗病毒藥物可試用α-干擾素、洛匹那韋、利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹以及阿比多爾。考慮到老年患者常伴有基礎疾病，對藥物耐受性差，可試用不良反應相對較少的α-干擾素、洛匹那韋、利托那韋及阿比多爾，療程不超過10 d。

洛匹那韋、利托那韋可大幅升高血漿總膽固醇和甘油三酯水平，引起高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥，對于有動脈粥樣硬化等心血管疾病的患者應慎重使用，建議老年患者在治療期間定期監測總膽固醇和甘油三酯水平［4-5］。另外，有胰腺炎病史患者使用此藥可能導致再發胰腺炎的風險增加。患者如出現惡心、嘔吐、腹痛癥狀或血清脂肪酶、淀粉酶水平升高，提示可能發生了胰腺炎，應暫停給藥并給予適當處理。藥物相互作用方面，應當注意洛匹那韋是細胞色素P4503A（CYP3A）酶的底物，利托那韋是CYP3A酶的強抑制劑，因此兩藥與經CYP3A 酶代謝的藥物聯用時需謹慎［6-7］。洛匹那韋、利托那韋禁與鎮靜催眠藥（三唑侖、咪達唑侖）、抗心律失常藥（胺碘酮）、抗凝藥（利伐沙班）、他汀類藥物（洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀）、抗菌藥物（甲硝唑口服劑型）、α1腎上腺素能受體拮抗劑（阿呋唑嗪）聯用；兩藥也不推薦與延長QT 間期的藥物（氟喹諾酮、阿奇霉素、克拉霉素）、抗真菌藥物（伏立康唑）聯用［8-9］。

α-干擾素霧化給藥全身吸收與蓄積較少，不良反應較輕，臨床研究尚未發現老年患者與年輕患者在不良反應發生情況方面存在顯著差異，推測老年人使用可能是安全的，但仍應警惕其心臟毒性，尤其對于有心律失常病史的老年患者。另外，用藥初期需要密切觀察患者是否有過敏現象，如出現頻繁咳嗽、面色改變、呼吸急促等情況，應暫停霧化治療，待緩解后評估是否適合繼續霧化治療［10］。

阿比多爾是非核苷類廣譜抗病毒藥物，該藥說明書上標示65 歲以上老年人用藥安全性尚不明確。但據俄羅斯學者研究表明，65 歲以上老年人群使用阿比多爾耐受性較好，未發現明顯不良反應［11］。CYP3A4 是阿比多爾的主要代謝酶，研究者建議，該藥避免與CYP3A4 強抑制劑（如伊曲康唑）或誘導劑（如利福平）聯用。另外，阿比多爾對尿苷二磷酸葡糖醛酸轉移酶（UGT）1A9（如雌性激素藥物雌酮、炔雌醇）和UGT2B7（如納洛酮及其他嗎啡衍生物，非甾體抗炎藥如布洛芬、丙戊酸鈉等）表現出較強的抑制作用［12］，因此，阿比多爾與以UGT1A9、UGT2B7 為主要代謝途徑的藥物聯合用藥時，應進行臨床監測。

1.2 糖皮質激素 新型冠狀病毒感染早期，主要是靠人體免疫系統抵御病毒，使用糖皮質激素會導致機體的免疫功能受到抑制，病毒的清除速度減緩，故不建議早期給予糖皮質激素治療。但當病情發展到重癥期、危重癥期時，患者體內可能發生炎癥因子風暴，此時可短期使用小劑量糖皮質激素抑制體內炎癥反應［13］。鑒于糖皮質激素不良反應及與其他藥物的相互作用，在給老年患者用藥時，需給予特別的藥學監護。糖皮質激素可誘發消化性潰瘍的產生，或者加重已存在的消化性潰瘍癥狀，引起出血、穿孔。老年人腸胃比較脆弱，而且老年性消化性潰瘍癥狀不典型，建議應用抑酸藥、胃黏膜保護劑等預防消化性潰瘍，同時觀察是否有黑便，以便及時發現潰瘍所致的出血情況。甲潑尼龍等糖皮質激素主要通過CYP3A4 代謝，若同時使用具有肝藥酶抑制作用的藥物（如利托那韋）可使激素血藥濃度增加，不良反應發生風險增加。另外，使用糖皮質激素時需控制滴注速度，滴注過快可導致電解質平衡改變或心肌中毒甚至發生心源性猝死［14］。

1.3 中藥《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第7 版）》推薦了數種中藥湯劑、口服中成藥及中藥注射劑治療COVID-19。老年患者由于生理功能減退、器官衰竭及多臟器共病，在治療過程中會涉及多種藥物的聯合使用，需關注藥物之間有無相互作用及臨床用藥的注意事項。清熱解毒劑（連花清瘟膠囊/顆粒、金花清感顆粒、疏風解毒膠囊/顆粒）主治證型基本一致，應避免疊加使用。另外，連花清瘟膠囊（顆粒）、金花清感顆粒等中成藥中含有麻黃、甘草等成分，與某些化學藥物如強心苷類、抗心律失常藥合用可能誘發強心苷中毒和心律失常。甘草還具有肝藥酶誘導作用，可能使華法林、苯巴比妥等藥物的代謝加快而影響藥效［15］。中藥注射劑應盡量單獨使用，不宜與其他藥物在同一容器中混合輸注，如確需聯合用藥時，需用適量稀釋液對輸液管道進行沖洗，避免可能出現的相互作用。生脈注射液、參附注射液含人參、紅參，與抗心律失常藥物、強心苷類藥物等合用會使其藥理作用增強，增加毒性反應。另外，人參、紅參具有促進凝血功能的作用，可使抗凝藥效減弱；而血必凈注射液中含多種活血成分（紅花、丹參），可增加抗凝藥效［16］。因此，使用抗凝藥物治療的老年患者應注意上述中藥注射劑對凝血功能的影響。

2 合并其他疾病時的藥學監護

《新型冠狀病毒感染的肺炎防控方案（試行第7版）》中指出，患有基礎疾病的老年人更加容易感染COVID-19，特別是高血壓、冠心病、糖尿病的患者，一旦感染容易發展為重癥，因此，應重點加強合并基礎疾病老年患者的藥學監護。

2.1 合并心血管疾病 對于疑似或確診COVID-19伴急性ST段抬高型心肌梗死的老年患者，如具有溶栓適應證，建議首選第3 代溶栓劑。溶栓期間應密切監測血壓、脈率，觀察是否有出血傾向、過敏反應等，如有異常應立即停藥，并給予恰當處理。抗血小板藥應在溶栓治療1 d 后應用。使用氯吡格雷期間需注意有無出血等不良反應，同時，因該藥進入機體后必須經過肝臟代謝才能發揮作用，故需監測患者肝功能指標。COVID-19 合并心房顫動患者可根據非瓣膜性房顫患者卒中風險評分決定是否進行抗凝治療［17］。如使用華法林抗凝，應注意藥物對華法林的影響。一些廣譜抗菌藥物、抗抑郁藥物、胃酸分泌抑制劑可增強華法林抗凝作用；雌激素、維生素K制劑等藥物則可減弱華法林的抗凝作用。影響華法林對房顫患者抗凝效果的因素較多，藥師需全程參與抗凝藥物的管理，使抗凝治療更加安全、有效［18］。

2.2 合并糖尿病輕型和普通型COVID-19 合并糖尿病患者可繼續維持原有口服用藥方案或胰島素治療方案，依照控制目標調整血糖水平，適當增加血糖監測頻次。對于血糖水平波動大的患者，建議皮下注射胰島素，采用三短一長強化胰島素治療方案。重癥、危重癥COVID-19合并糖尿病患者應該即刻實行嚴格觀察措施，監測血糖水平，建議持續靜脈胰島素輸注，根據血糖監測情況調整胰島素劑量。若存在嚴重糖代謝紊亂伴水、電解質酸堿平衡紊亂，應進行胰島素靜注治療，同時積極補液，糾正水、電解質及酸堿平衡紊亂［19-20］。圍術期患者、低血糖高危患者、高齡患者以及其他需要呼吸支持的危重癥患者應在遵循嚴格監測血糖的基礎上實施個體化治療方案。另外，洛匹那韋、利托那韋、α-干擾素具有升高血糖的作用，對于血糖控制不佳的COVID-19患者需要權衡利弊是否使用［21］。

綜上所述，老年COVID-19 患者由于基礎疾病多，病情重，對藥物治療方面的個體化需求更為迫切。臨床藥師應關注各種藥物間的相互作用及不良反應，同時關注老年患者的肝腎功能情況，結合患者病理生理特點制訂個體化的用藥方案，并對患者進行藥學監護，提高用藥安全性。