大環內酯類藥物在慢性呼吸道疾病的長期使用
——BTS指南帶來的臨床思考

李玥懋 黃俊文 趙海金

南方醫科大學南方醫院呼吸與危重癥醫學科慢性氣道疾病實驗室（廣州510515）

大環內酯類藥物是一類有14、15 或16 元大環內酯環的具有抗菌作用的抗生素，作用于細菌細胞核糖蛋白體50s 亞單位，阻礙細菌蛋白質合成，屬于生長期抑制劑。目前臨床常用的有紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素等。近年來，眾多研究表明大環內酯類藥物的抗菌外作用及免疫調節作用在慢性呼吸道疾病的治療中具有重要的作用，并且已有臨床指南推薦以哮喘、慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）和支氣管擴張癥（簡稱支擴）為代表的慢性呼吸道疾病患者可以小劑量、長期使用阿奇霉素治療［1-2］。但臨床實踐中大環內酯類藥物如何選擇，哪些疾病及表型更可能從治療中獲益，治療療程多長等問題均不甚明確。本文結合2020年英國胸科協會（BTS）關于長期使用大環內酯類藥物的指南［2］，重點分析大環內酯類藥物在慢性呼吸道疾病患者臨床應用的適應證、主要依據、注意事項及未來需要重點考慮的問題。

1 BTS 指南概述與慢性呼吸道疾病應用適應證

BTS 指南［2］是第一個基于GRADE（推薦分級的評價、制定與評估）方法完成的長期使用大環內酯類藥物的指南性文件，它將推薦強度分為強烈推薦和有條件推薦，有助于臨床醫生充分權衡各種治療方案的利弊。與其他指南將應用范圍限定于特定疾病不同，BTS 指南一方面涵蓋了哮喘、支擴和慢阻肺三種臨床常見的疾病，并且對在閉塞性細支氣管炎，慢性咳嗽，組織性肺炎和彌漫性泛細支氣管炎等疾病上使用大環內酯類藥物做了簡要的介紹。針對大環內酯類藥物在慢性鼻竇炎和肺囊性纖維化的使用，因其他指南已有論述［3-4］，BTS指南未再提及。

慢性呼吸道疾病管理的兩個主要目標：減輕呼吸困難或咳嗽等癥狀和減少急性加重。BTS 指南推薦大環內酯類藥物長期使用適應于頻繁發作的患者［2，5］。頻繁發作的主要判斷標準：（1）規范使用高劑量吸入糖皮質激素（> 800 μg/d）仍然未控制（哮喘控制問卷ACQ 評分≥0.75）的哮喘，這主要是基于AMAZES 研究中的入選人群［6］；（2）每年≥3 次急性加重的支擴；（3）在過去一年中至少有3 次需要糖皮質激素治療和至少1 次因急性加重需要住院治療的慢阻肺。

2 大環內酯類藥物與支擴

目前已有充分的證據支持大環內酯類藥物可以降低支擴患者的急性發作頻率，改善生活質量和減輕癥狀。2021年發表的中國成人支氣管擴張癥診斷與治療專家共識［7］考慮到目前主要證據集中在歐美人群、亞洲人群罕見，推薦意見基本與BTS 指南一致，支持每年急性加重≥3 次的支擴患者長期使用，共識同時認為，對于采取了最佳的基礎治療和針對性的病因治療后仍有急性加重者，盡管急性加重< 3 次/年，也建議給予大環內酯類藥物治療。關于使用療程，BTS 指南明確指出頻繁急性加重的支擴患者應至少使用大環內酯類藥物半年以上（強烈推薦），具有最大支持證據的給藥方案為：阿奇霉素500 mg（3 次/周），阿奇霉素250 mg（1 次/d）和琥珀酸紅霉素400 mg（2 次/d）。根據臨床治療反應，阿奇霉素250 mg（3 次/周）的起始劑量可將副作用風險降至最低，隨后根據臨床反應進行劑量調整（有條件推薦）［2］。但我國2017年發表的《大環內酯類藥物的抗菌外作用與臨床應用專家共識》［8］指出，大環內酯類藥物在支擴的用法、用量和療程仍無統一標準，建議在國內進行多中心大樣本隨機對照研究以制訂統一標準。2021中國成人支擴專家共識［7］推薦接受長期治療定義為≥3 個月，同時指出阿奇霉素的不良反應發生率可能與劑量有關，建議起始劑量為250 mg（3 次/周至1 次/d），紅霉素一般按照250 mg（1 次/d）的劑量維持。

大環內酯類藥物兼有抗菌、抗炎及免疫調節作用［9-10］，尤其對中性粒細胞炎癥具有一定的抑制作用。近期KEIR 等［11］發現痰中性粒細胞胞外陷阱（NETs）水平與支擴患者的疾病嚴重程度和較差預后相關，在使用阿奇霉素（250 mg，3 次/周，持續一年）治療后，NETs生成明顯減少。基于NETs可能在支擴發病過程中發揮重要作用，有助于進一步理解大環內酯類藥物對支擴患者防治作用機制。

3 大環內酯類藥物與哮喘

雖然有研究提示長期使用大環內酯類藥物可以降低哮喘患者急性加重頻率和改善生活質量，但在不同的指南和人群研究中對此仍存在爭議［12］。大環內酯類藥物用于哮喘治療的證據主要來自于2017年Lancet 發表的一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（AMAZES 研究），納入420 例年齡在50～70 歲之間的中重度未控制哮喘患者，評估了連續口服阿奇霉素（500 mg，3 次/周）48 周的療效和安全性，發現使用阿奇霉素治療可減少持續哮喘患者急性加重的頻率并改善生活質量［6］。ERS/ATS 2014年的重度哮喘指南認為阿奇霉素治療重度哮喘獲益有限，會帶來耐藥風險，不推薦用于重度哮喘的治療［13］。一項Meta 分析發現對于重度哮喘患者，使用阿奇霉素維持治療能夠減少哮喘急性加重［14］。在考慮抗生素耐藥性問題的同時，GINA 2021 將使用阿奇霉素納入了哮喘的階梯治療，推薦18 歲以上的重度哮喘患者在第5 級治療中根據表型可選擇阿奇霉素（3 次/周），考慮到臨床研究中使用3 個月未見明顯獲益，指南建議至少治療6 個月。指南同時指出，阿奇霉素添加到中劑量吸入糖皮質激素（ICS）+長效β2 受體激動劑（LABA）中進行聯合治療是否有效尚未明確［15］。在哮喘管理中，BTS 指南對長期阿奇霉素治療給出了有條件的推薦，以減少50 ～ 70 歲哮喘患者的急性加重頻率，并強烈建議不要為了減少口服糖皮質激素劑量而提供大環內酯類藥物治療。

一般認為，中性粒細胞型哮喘可能對大環內酯類藥物具有更好的治療反應。臨床研究支持此觀點，大環內酯類藥物治療可以降低中性粒細胞型重度哮喘患者的急性發作頻率、痰IL?8 濃度及中性粒細胞數量，而不區分表型分析時未見明顯差異［16-17］。動物模型研究亦提示，阿奇霉素通過非抗菌作用對哮喘中性粒細胞炎癥起抑制作用［18］。

4 大環內酯類藥物與慢阻肺

如何防治慢阻肺急性加重是慢阻肺管理的重點之一，中性粒細胞的活化和聚集在慢阻肺急性加重中扮演重要角色。雖然存在爭議，多數觀點認為，大環內酯類藥物可以降低部分慢阻肺患者急性加重頻率［12］。我國2021年慢性阻塞性肺疾病診治指南指出在吸入藥物治療的基礎上，加用大環內酯類抗生素（阿奇霉素的證據較充足，尤其是對于既往吸煙的患者）可以預防和減少慢阻肺急性加重［19］，BTS 指南［2，5］推薦（有條件）符合前述的急性加重標準的慢阻肺患者可以長期使用大環內酯類藥物治療。近期英國國家健康研究所一項Meta 分析表明預防性使用大環內酯類藥物（非四環素類或喹諾酮類）可以減少慢阻肺急性加重和不良事件，改善生活質量［20-21］。同時，動物實驗也支持小劑量阿奇霉素治療可減輕香煙煙霧誘發的小鼠肺氣腫和肺部炎癥［22］。因此，大環內酯類藥物是慢阻肺治療中的重要選擇［12］，值得臨床重視，然而，哪種慢阻肺表型更可能受益及大環內酯類藥物的使用時程等問題仍需進一步闡明。

5 大環內酯類藥物與其他慢性呼吸道疾病

BTS 指南認為不明原因慢性咳嗽患者不建議（有條件）長期使用大環內酯類藥物；在英國的臨床實踐中，沒有足夠的證據來評價其對彌漫性泛細支氣管炎的作用。但建議（有條件）其用于預防和治療肺移植后閉塞性細支氣管炎。

6 大環內酯類藥物常見副作用及注意事項

雖然大環內酯類藥物副作用較小（胃腸道反應為主）且耐受性良好，但為了提高藥物的效用、避免出現嚴重的副作用和減少耐藥性的產生，BTS指南［2，5］給出了適用于大多數疾病的建議：（1）優化疾病管理：包括肺康復、矯正吸入器技術、戒煙和氣道清理等；（2）用藥前心臟功能評估，適時行心電圖檢查，并在QTc（QTc =校正心率后的QT 間期）符合以下條件時避免用藥：女性> 470 ms 或男性> 450 ms；（3）建議在基線、1 個月和6 個月后進行肝功能檢查；（4）定期詢問評估聽力或平衡功能；（5）咳痰患者應常規進行痰微生物篩查（特別是非結核分枝桿菌），并在送檢前停藥兩周；（6）用藥治療一年后重新評估方案有效性；（7）鑒于耐藥性是大環內酯類藥物長期使用的常見問題，合理安排用藥時間（如阿奇霉素500 mg，3 次/周；阿奇霉素250 mg，3 次/周）和為長期使用的患者設置一個停藥期可以有效地減輕副作用和減少耐藥性。

近期有研究提示大環內酯類藥物的使用與破壞胃腸道微生態有關，導致腸道菌群失調并增加局部或全身病理變化的風險［23］。而耐藥性增加也是長期使用大環內酯藥物最常見的問題，所以，針對不同病情，應提供合理且精確的用藥指導，適時設置停藥期，對胃腸道功能較差或紊亂者聯用護胃藥可能會有所幫助。《大環內酯類藥物的抗菌外作用與臨床應用專家共識》［8］也指出，大環內酯類藥物在肝臟代謝、肝功異常時應慎用，建議在血清轉氨酶升高超過正常高限3 倍時避免使用或停用，藥物使用不受腎功能影響。長期使用此類藥物其不良反應主要有以下幾類，包括藥物相互作用、心臟毒性、耳毒性和菌群紊亂，應引起臨床重視。

7 展望

臨床上國內大環內酯類藥物在慢性呼吸道疾病的臨床應用也逐漸廣泛，有一部分患者已經表現出良好的治療反應。研究顯示，大環內酯類抗生素（給予注射用阿奇霉素，取適量用注射用水配制成0.1 g/mL，再加入到5%的葡萄糖注射液中靜脈滴注，1 次/d。連續用藥3 d 后停藥4 d，改為口服阿奇霉素片10 mg/kg，連續用藥3 d 后停藥4 d 為1 個療程）能顯著改善難治性哮喘患兒的呼吸功能和臨床癥狀，且安全性較高［24］。小劑量大環內酯類藥物（阿奇霉素，125 mg/次，口服，1 次/d）聯合噻托溴銨粉吸入劑（18 μg/次，吸入治療，1 次/d）持續治療1年可明顯改善穩定期慢阻肺肺功能及生活質量［25］。長期小劑量阿奇霉素（口服，250 mg/次，1 次/d，持續治療6 個月）可以有效減少支擴患者的急性發作次數，不良反應較少［26］。還有國內研究表明大環內酯類藥物可有效改善非囊性纖維化支擴患者肺功能，且阿奇霉素（250 mg，1 次/d，持續2 周）較克拉霉素（500 mg，1 次/d，持續2 周）效果更好，在使用低劑量阿奇霉素的患者中，臨床癥狀消失時間更短，肺功能得到有效改善，且不良反應率更低［27］。

盡管如此，仍有很多問題值得大家關注。（1）大環內酯類藥物治療反應是否與患者年齡有關。2020年BTS 指南是針對年齡大于16 歲的成年人，為其哮喘推薦意見提供證據的研究主要是50 ～70 歲的人群。那么，大環內酯類藥物在其他年齡哮喘患者效果如何，與治療效果有關的機制又是什么，這在支擴、慢阻肺的效果又如何；（2）基于疾病表型進行深入探討，慢性呼吸道疾病均可以區分不同的炎癥表型，是否中性粒細胞表型更可能獲益，如何確定中性粒細胞表型，除了細胞比例，還有哪些生物標志物。慢性呼吸道疾病經常合并存在，比如慢阻肺合并哮喘，支擴合并哮喘或慢阻肺，大環內酯類藥物又如何使用；（3）大環內酯類藥物治療反應判斷的時機，是否有最短的時間判斷點，是1 個月、3 個月，還是更長時間，除了癥狀，還有哪些客觀指標；（4）大環內酯類藥物應如何選擇，起始治療劑量、療程及維持方案，如果治療有效，維持治療的時間如何確定；（5）藥物休假可能有助于減少耐藥性的產生，同時保持療效，長時間接受大環內酯類藥物（超過6 個月）如何設定藥物休假時機。而再次啟動大環內酯類藥物治療的時機和方案等均有待于臨床更多的觀察和證據。

大環內酯類藥物的作用途徑是多方面的，在過敏性氣道炎癥模型中，阿奇霉素可以減少炎癥細胞如嗜酸性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的聚集，減輕炎癥反應［28］。阿奇霉素亦可抑制炎癥小體的激活及IL?1 的分泌，這與慢阻肺及哮喘有關［29］。上皮損傷參與了慢性氣道疾病氣道炎癥和氣道重塑過程［30］，研究發現，阿奇霉素在體外通過抑制基質金屬蛋白酶?9（MMP?9）的釋放，顯著改善了支氣管上皮屏障的功能［31］。阿奇霉素還可通過改善Bax/Bcl?2 比率和抑制氣道上皮中Caspase?3 水平抑制氣道上皮細胞凋亡來改善氣道重塑［32］，也可通過抑制上皮細胞向間充質細胞的轉化改善卵清蛋白誘導哮喘小鼠氣道重塑［33］。阿奇霉素還可以降低支擴患者氣道NETs 水平［11］。隨著研究的深入，大環內酯類藥物在慢性呼吸道疾病的作用將逐漸被認識。

總之，2020年BTS 指南為大環內酯類藥物在慢性氣道疾病中的應用提供了重要的依據和參考。但BTS 指南在我國的應用推廣尚需更多臨床研究予以驗證，大環內酯類藥物在慢性呼吸道疾病的作用機制亦值得深入探討，也期待更多的慢性氣道疾病患者可以從大環內酯類藥物治療中獲益。