達諾瑞韋聯合索磷布韋治療慢性丙型肝炎的真實世界臨床研究

馮凱 黃平 柯柳 龍英姿 楊曉冬 林潮雙

1中山大學附屬第三醫院（廣州510500）；2廉江市人民醫院（廣東廉江524400）；3柳州市人民醫院（廣西柳州545006）；4廣州市第八人民醫院（廣州510060）；5昆明市第三人民醫院（昆明650000）

中國丙型肝炎病毒（HCV）感染者約1 000 萬人，且發病率逐年上升［1］。肝硬化和肝細胞癌是導致慢性丙型肝炎患者死亡的主要原因［1］。我國流行率最高的HCV 基因型是GT1b，約占全部患者的56.8%，其次是GT2a、3b、6a 和3a［2-3］。直接抗病毒藥物（DAA）的發現徹底改變了慢性丙型肝炎的治療格局，全口服直接抗病毒治療方案（DAAs）大大提高了慢性丙型肝炎患者治療的持續病毒學應答率（SVR），使慢性丙型肝炎成為一種常規可治愈的疾病［4］。

達諾瑞韋（DNV）是新一代丙型肝炎病毒NS3/4A 蛋白酶抑制劑，臨床前研究表明達諾瑞韋可抑制基因1、2b、3a、4、5、6 型HCV 的復制［5］。達諾瑞韋聯合聚乙二醇干擾素和利巴韋林方案已被批準用于治療基因1b 型、非肝硬化的慢性丙型肝炎患者。利托那韋增強的達諾瑞韋（DNVr）聯合聚乙二醇干擾素α?2a/利巴韋林治療基因1b 型，非肝硬化的中國患者，SVR12 達到97%［6］，治療基因1b 型代償期肝硬化亞洲患者的SVR12 可達91.7%［7］。DNVr 聯合拉維達韋（NS5A 抑制劑）及利巴韋林的全口服方案治療中國大陸及臺灣地區基因1 型，非肝硬化慢性丙型肝炎患者SVR12 高達99%～100%，且安全性、耐受性良好［8-9］。索磷布韋是一種泛基因型的核苷類NS5B 聚合酶抑制劑，可有效抑制基因1 ～ 6 型的HCV 的復制［10-11］。索磷布韋聯合利巴韋林加或不加聚乙二醇干擾素，以及索磷布韋聯合NS5A 抑制劑來迪派韋（LDV）或維帕他韋（VEL）全口服方案在中國已經獲批用于基因1～6 型慢性丙型肝炎患者的治療。早期一項Ⅲ期臨床研究表明，索磷布韋也可以聯合NS3/4 蛋白酶抑制劑西美瑞韋（SIM），12 周治療GT1 型，非肝硬化慢性丙型肝炎患者，SVR12 高達97%［12］。達諾瑞韋雖然可以聯合聚乙二醇干擾素及利巴韋林用于慢性丙型肝炎的治療，但每周注射長效干擾素給患者的治療帶來了諸多不便。雖然達諾瑞韋聯合拉維達韋全口服方案治療基因1 型初治非肝硬化慢性丙型肝炎患者的Ⅱ/Ⅱ期臨床研究已經完成［9］，但拉維達韋在中國尚未獲批上市。而另一個可及的NS5A 抑制劑達拉他韋（DCV）由于其耐藥屏障較低［13］，基線NS5A RASs 會影響到治療方案的療效。本研究假設達諾瑞韋聯合索磷布韋加或不加利巴韋林可以作為一種有效的多基因型慢性丙型肝炎治療方案。據筆者所知，這是首個評估達諾瑞韋聯合索磷布韋加或不加利巴韋林方案，12 周治療中國基因1、2、3、6 型伴或不伴代償期肝硬化患者療效及安全性的前瞻性真實世界臨床研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象及研究設計這是一項前瞻性、多中心的真實世界臨床研究，旨在評估利托納韋增強的達諾瑞韋聯合索磷布韋加或不加利巴韋林方案治療中山大學附屬第三醫院、昆明市第三人民醫院、柳州市人民醫院以及廣州市第八人民醫院四家中心收治的部分慢性丙型肝炎患者療效及安全性。自2018年7月至2019年12月期間，在以上四家中心被診斷為慢性丙型肝炎的成年患者（診斷標準：《丙型肝炎防治指南2015 版》），處方達諾瑞韋聯合索磷布韋，并由臨床醫生依據患者實際情況判斷是否需要聯合利巴韋林進行治療。本研究入組標準包括：（1）年齡>18 歲；（2）臨床診斷為慢性丙型肝炎；（3）未接受過DAA 類藥物的治療。研究排除標準為：（1）失代償期肝硬化患者（腹水、肝性腦病等）；（2）肝移植患者；（3）肝癌患者；（4）合并HBV 或HIV 感染；（5）孕期婦女；（6）對研究藥物過敏的患者。隊列中包含有糖尿病、梅毒感染者以及癌癥（食管癌）患者。

所有患者接受利托納韋增強的達諾瑞韋100 mg/100 mg每日兩次，索磷布韋400 mg每日一次，加或不加利巴韋林每日1 000 mg（<75 kg）或1 200 mg（> 75 kg）治療12 周。所有患者均隨訪12 周。其中，諾瑞韋為歌禮公司產品，索磷布韋為患者自行購買的國產產品。主要終點是治療結束12 周后持續病毒學應答率（SVR12）。次要終點是治療結束時的病毒學應答率（EOT）和不良事件結果。

遵循赫爾辛基宣言及中國有關臨床試驗相關法規，研究方案在試驗開始前得到了當地倫理委員會審議及批準。所有患者在入組前都自愿簽署知情同意書。

1.2 檢測指標及療效判定患者基線人口統計學變量包括：年齡、性別、HCV 基因型、體質量、體質量指數（BMI）以及合并癥（包括高血脂、高血壓、糖尿病及癌癥）。分別于基線、治療4、8、12周和24 周（停藥后隨訪12 周）檢測患者患者甲胎蛋白、ALT、AST、TBIL、DBIL 和HCV RNA 水平（檢測下限為15 IU/mL，COBAS*AmpliPrep/COBAS*TaqMan*HCV Quantitative Test，version 2.0 試劑盒）。患者在初診時行腹部B 超檢查以判斷是否為肝硬化。治療方案安全性評價包括治療期間及隨訪期間觀察到的不良事件及嚴重不良事件的種類和數量。

1.3 統計學方法使用SPSS 軟件進行統計分析（version 26，SPSS Inc，Chicago，IL，USA）。服從正態分布的計量資料表示為平均值±標準差。計數資料用例數和（或）百分比表示。

2 結果

2.1 患者類型本研究共計入組患者58 例，患者平均年齡為（45 ± 12）歲，其中男性31 例（53.4%）。入組患者HCV 基因型分布與國內流行病學調研結果一致，分別為：GT1a 型占5.2%（n=3），GT1b 型占43.1%（n= 25），GT2a 型占17.2%（n= 10），GT3a 型占5.2%（n=3），GT3b 型占8.6%（n=5），GT6a 型占20.7%（n= 12）。基線患者平均HCV RNA 水平為4.22×106IU/mL。見表1。58例入組患者中包含代償期肝硬化患者（n=4）、食管癌術后患者（n=1）、合并糖尿病患者（n=1）、合并高血壓患者（n=2）、合并高血脂患者（n= 1）以及1 例存在梅毒感染患者。

表1 患者基線特征數據Tab.1 Patient baseline characteristic data ±s

表1 患者基線特征數據Tab.1 Patient baseline characteristic data ±s

特征例數男性［n（%）］年齡（歲）體質量（kg）體質量指數（BMI）（kg/m2）肝硬化［n（%）］甲胎蛋白（ng/mL）ALT（U/L）AST（U/L）TBil（μmol/L）DBil（μmol/L）HCV 基因型［n（%）］1a 1b 2a 3a 3b 6a HCV RNA（log10 IU/mL）N 58 31（53.4）45±12 60±9 22±4 4（7.5）4.6±2.5 66±45 55±43 15.05±7.80 5.33±3.20 3（5.2）25（43.1）10（17.2）3（5.2）5（8.6）12（20.7）6.52±5.43

2.2 療效全部患者均完成了DNVr+SOF±RBV方案的12 周治療，治療第4 周（RVR4）時93%的患者（n= 54）HCV RNA 檢測結果低于檢測下限（LLOQ＜15 IU/ML），第8 周及治療結束時（EOT）全部患者（58/58）HCV RNA 檢測結果均低于檢測下限。截至數據分析時53 例患者完成12 周隨訪，有3 例患者在隨訪期間失去聯系，2 例患者尚未完成全部12 周隨訪。53 例患者在隨訪結束時均獲得病毒學應答，SVR12 達100%（53/53）。

2.3 安全性治療及隨訪期間未發生嚴重不良事件。治療期間僅報告了5 例輕度不良事件，包括頭痛（n= 1）、心率加快（n= 1）、腹瀉（n= 1），1 例49 歲女性患者接受治療，1 周后出現血尿、白細胞增多和尿隱血陽性，考慮為尿路感染，在未使用任何抗炎癥藥物的情況下，24 h 后患者血尿狀況得到改善；另有1 例44 歲女性患者出現溶血性貧血，患者為基因3b 型，聯合使用利巴韋林，治療四周，血紅蛋白由基線121 g/L 降至88 g/L，考慮與利巴韋林的使用有關，減少利巴韋林劑量，兩周后復查，血紅蛋白上升至102 g/L。沒有患者因為不良反應而停止治療。不良事件見表2。

表2 不良事件統計表Tab.2 Adverse events statistics 例（%）

2.4 藥物相互作用（DDI）有合并用藥情況的患者在入組前，利用利物浦大學開發的數據庫（hep?druginteractions. org/checker）評估其合并用藥與本研究用藥間的DDI 風險。1 例患者服用辛伐他汀控制血脂水平，1 例患者服用鈣拮抗劑硝苯地平控制血壓。由于治療方案中的利托那韋可以提高辛伐他汀和硝苯地平的血藥濃度，因此這兩名患者的用藥分別調整為瑞舒伐他汀和厄貝沙坦來控制其血脂或血壓。該兩名患者在治療期間血脂或血壓水平均正常，完成研究方案治療以及12 周隨訪后，均獲得持續病毒學應答。

3 討論

HCV 在全球范圍內可以分為6 種不同的基因型，其中在中國流行的HCV 基因型包括了GT1、2、3、6 型［14-15］。全口服的DAA 治療方案顯著簡化了慢性丙型肝炎的治療，提高了療效以及安全性［16］。達諾瑞韋臨床前研究結果顯示：其對于基因1a、1b、2a、3a 以及6 型HCV 復制的半數有效抑制濃度（IC50）分別為：0.20、0.23、1.6、3.5、0.45 nM，證明達諾瑞韋對于基因1b 型以外的其他基因型HCV 也有較高的抑制作用［5］。利巴韋林在DAAs 方案中能夠提高難治型慢性丙型肝炎的SVR 率，以及增強DAA 藥物對基線耐藥基因替換的耐藥屏障［17］。本研究為首個評估DNVr+SOF±RBV 方案治療基因1、2、3、6 型，非肝硬化及代償期肝硬化慢性丙型肝炎患者療效及安全性的多中心、前瞻性真實世界臨床研究。在本次研究中，應用DNVr+SOF±RBV 12 周治療的慢性丙型肝炎患者全部獲得持續病毒學應答，且該方案的安全性及耐受性良好。本次研究發現達諾瑞韋聯合索磷布韋加或不加利巴韋林12 周方案的療效并未受到HCV 基因型以及患者是否為代償期肝硬化的影響。在本次研究中，最常見的HCV 基因型為GT1b，此外還包括了GT1a、2a、3a、3b 以及6a。達諾瑞韋聯合索磷布韋加或不加利巴韋林方案對于基因1、2、6 型以及被公認為難治型的基因3 型感染者的SVR12 均達到了100%。一項在亞洲開展的Ⅲ期臨床研究結果顯示：索磷布韋聯合維帕他韋12 周治療中國基因1、2、3、6 型慢性丙型肝炎患者，總體人群SVR12 可達96%（254/264），但對于基因3 型、基因3b 型以及基因3b 合并肝硬化的患者，SVR12 分別只有83%（49/59）、76%甚至50%［18］。因此達諾瑞韋聯合索磷布韋加或不加利巴韋林可能是一種有效的多基因型慢性丙型肝炎治療方案。

在本項研究中觀察到的均為輕微的不良事件，如頭痛和心率增加，沒有患者因為治療藥物的不良反應而停藥。在一項Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中，評估了達諾瑞韋聯合拉維達韋以及利巴韋林方案治療中國慢性丙型肝炎患者的不良反應中也均為輕度，如貧血、上呼吸道感染，沒有出現與治療相關的嚴重不良反應［9］。在索磷布韋聯合維帕他韋方案的臨床研究中出現最常見的不良反應是疲勞、頭痛以及惡心［19］。在本研究中，DNVr+SOF±RBV全口服方案顯示出良好的安全性及耐受性。

本次研究還有一些不足之處，首先作為一項真實世界的臨床研究，只完成了所有入組患者在治療結束時的HCV RNA 載量的檢測，部分患者未能完成全部12 周的隨訪。其次限于中心數量不足，入組的患者數量依然偏少，還需要大隊列的數據來驗證本次研究的結論。第三，本次研究中還納入了包括梅毒感染、食管癌等特異性的病例，也為真實世界中慢性丙型肝炎患者的治療提供了有價值的見解。

在本項真實世界研究中，全口服達諾瑞韋聯合索磷布韋加或不加利巴韋林方案治療中國GT1、2、3 或6 型，非肝硬化以及代償期肝硬化患者的療效及安全性良好。本項研究的數據可以支持將來進行更大規模的隊列研究，進一步評估達諾瑞韋聯合索磷布韋方案對慢性丙型肝炎治療的療效及安全性。