一例基于萬古霉素血藥濃度監測治療腎功能亢進患者顱內感染的藥學實踐

凡煉煉，崔海珍，郭義明，李 銳

0 引言

近年來，國外研究提出了腎功能亢進(Augmented renal clearance,ARC)的概念，定義為病理生理導致的腎小球濾過增強，腎臟對藥物的清除能力增強，一般認為當肌酐清除率(Creatinine clearance rate,CCR)≥130 ml/min時考慮存在ARC，重癥患者中較為常見[1]。尤其主要經腎代謝的藥物，常規給藥劑量則無法達到有效血藥濃度，致使治療失敗，因此一般需要增加給藥劑量[2]。在臨床工作中，我們更多地關注腎功能不全甚至腎功能衰竭患者的藥物治療方案的調整，往往忽略了ARC對藥物代謝產生的影響，本文以臨床藥師基于萬古霉素血藥濃度監測協助臨床醫師治療ARC患者的顱內感染為例，探討臨床藥師在ARC患者抗感染方案制定及優化方面的作用。

1 病例資料

患者，女，48歲，于2019年10月28日以“腦出血”入我院神經外科急診。患者于14 h前無明顯誘因突發頭痛伴失語，急送至當地醫院行頭部CT，提示“腦出血破入蛛網膜下腔”，為求手術治療急診入我院，以“腦出血”收入神經外科。高血壓病史3年，不規律口服降壓藥，血壓控制欠佳，否認有糖尿病，自述“心絞痛”10年，未系統治療。發現腦梗死1個月，口服阿司匹林腸溶片和阿托伐他汀共計35 d。入院查體：體溫：36.5 ℃，脈搏：80次/min，呼吸：18次/min，血壓：160/90 mmHg，意識障礙，雙側瞳孔等大同圓，對光反射靈敏，雙側病理征(+)，余神經系統查體不能合作。血常規：白細胞計數6.3×109/L，中性粒細胞78.3%。血肌酐55.65 μmol/L，尿素1.44 mmol/L。其余無異常。胸部CT示：右肺上葉尖段肺大泡。雙肺下葉背側改變，考慮墜積性炎癥可能性大。頭部MRI示：左側顳、頂葉腦出血(亞急性期)破入蛛網膜下腔可能性大，雙側額葉、右側頂葉梗死灶并右側頂葉病灶內出血可能性大。入院診斷：腦出血、腦梗死、高血壓病2級。

2 治療與藥學監護過程

患者因腦出血急診行動脈瘤切除術及顱內血腫清除術，術后生命體征平穩，無發熱，圍手術期接受抗感染(依替米星0.3 g，qd，ivgtt)、營養神經、改善循環等對癥治療。術后第2天，間斷發熱，最高體溫達38.3℃。切口換藥，拔除引流管，切口愈合良好。血常規：白細胞計數7.72×109/L，中性粒細胞80.1%，血肌酐50.12 μmol/L，抗菌藥物調整為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(2.5 g，q12h，ivgtt)。術后第3天，患者一般狀態欠佳，仍有間斷發熱，體溫高達38.5 ℃，偶有煩躁、胡言亂語。血常規：白細胞計數11.35×109/L，中性粒細胞82.2%；腦脊液常規：潘氏反應(+)，白細胞計數3 812×106/L，糖1.7 mmol/L，蛋白>3.0 g/L。考慮顱內感染可能性大，加用萬古霉素1 g，q12h，ivgtt。術后第8天，患者無發熱，腦脊液白細胞計數88×106/L，腦脊液蛋白0.80 g/L，停用萬古霉素。

術后第14天，患者再次出現間斷發熱，最高達39.0 ℃。血常規：中性粒細胞79.1%，淋巴細胞14.3%。降鈣素原0.05 ng/ml。腦脊液常規：白細胞計數5 060×106/L，糖1.9 mmol/L，蛋白3.0 g/L，氯化物119.4 mmol/L。血肌酐42.07 μmol/L。再次給予萬古霉素1 g，q12h，ivgtt抗感染治療。術后第21天，患者仍有間斷發熱，最高體溫達38.5 ℃，偶有胡言亂語。腦脊液常規:白細胞計數1 707×106/L，蛋白3.0 g/L，氯化物119.8 mmol/L。腦脊液培養結果初步提示G+菌感染，臨床醫生提請藥學部會診。臨床藥師會診，回顧病例，了解病史和用藥史，發現患者病程較長，感染控制欠佳，目前腎功能示血肌酐38.1 μmol/L，計算得肌酐清除率偏高(156.72 ml/min)，考慮其處于腎功能亢進狀態，可能對哌拉西林鈉他唑巴坦和萬古霉素的排泄產生影響，常規給藥劑量可能無法達到有效的治療濃度，建議行萬古霉素血藥濃度監測。經檢測，萬古霉素血藥濃度谷濃度為10.6 mg/L。根據《中國萬古霉素治療藥物監測指南》推薦，一般成人患者萬古霉素目標谷濃度為10～15 mg/L，目前患者的萬古霉素谷濃度雖在此范圍內，但接近目標值下限，且考慮藥物組織濃度與血藥濃度的差異，臨床藥師建議調整萬古霉素給藥方案(1 g，q8h，ivgtt)，并密切監護患者病情、肝腎功能變化及萬古霉素相關不良反應，待藥物濃度達穩態時，再次行萬古霉素血藥濃度檢測。術后第24天，腦脊液常規：腦脊液淡黃色，透明，潘氏反應(+)，白細胞計數395×106/L，蛋白2.06 g/L，氯化物117.7 mmol/L。復查萬古霉素血藥濃度：谷濃度14.23 mg/L，在目標范圍內。患者生命體征平穩，無發熱，提示感染控制良好，必要時可停藥。術后第27天，患者病情穩定出院。

3 討論

3.1 腎功能亢進使藥物濃度降低 患者術后近1個月內，2次啟用萬古霉素：第1次應用萬古霉素5 d后，腦脊液白細胞計數趨于正常，彼時血肌酐值尚在正常范圍內；此后，血肌酐值呈持續下降趨勢；第2次常規應用萬古霉素1周后，療效不確切，臨床藥師會診，回顧病例發現血肌酐值已明顯下降，并計算得肌酐清除率約156.72 ml/min，高于ARC的臨界值130 ml/min，由此推測患者可能處于ARC狀態，即腎臟清除藥物的能力異常增強，導致常規給藥劑量不能達到有效的治療藥物濃度。

現階段研究者對ARC的認知和研究尚不充分，相關病例的數據報道也較為有限。關于其發生機制，目前有多種學說[1-6]，其共同點在于，ARC的發生多與嚴重感染、創傷、燒傷、胰腺炎、大手術、自身免疫性疾病等因素相關，ARC源于內源性或外源性的嚴重打擊引發的炎癥因子大量釋放，是一種機體應激反應和高代謝狀態，導致血管阻力下降和心輸出量增加，使得包括腎臟在內的各器官血流量增加，腎臟清除能力增強。ARC繼發于全身炎癥反應之后，因此在重癥危重患者中更常見，發生率約 33%～65%[7-8]。ARC加強腎臟濾過功能，增加藥物的清除速率，影響藥物尤其是經腎排泄且半衰期較短的抗菌藥物的PK/PD參數，常引起治療藥物水平不達標。

本例患者先后應用β-內酰胺類抗菌藥物哌拉西林他唑巴坦和糖肽類抗菌藥物萬古霉素，兩者主要經過腎臟代謝，且半衰期較短，當腎功能亢進時，腎臟清除藥物能力增加，使時間依賴性抗菌藥物的PK/PD參數發生改變，谷濃度降低，抗菌藥物濃度大于最小抑菌濃度的時間目標百分比(%fT>MIC)也較低，造成治療藥物濃度不足，不僅可能導致當前治療的失敗，長期低濃度抗菌藥物暴露也容易誘導耐藥菌的產生[7]。研究顯示，對重癥ARC患者使用常規劑量的哌拉西林他唑巴坦會導致血藥濃度不達標[9]，對于腎功能不全的患者需要進行劑量調整。同樣，親水性抗菌藥物萬古霉素亦主要經腎臟排泄，且游離于細胞外液，ARC可能導致萬古霉素清除過強，血漿藥物濃度水平過低。因此，ARC狀態下，直接采用經驗治療劑量是初始治療失敗的主要原因。

3.2 臨床藥師會診后予以個體化給藥 臨床藥師會診時，臨床已明確G+菌所致顱內感染，萬古霉素規范應用1周后仍發熱。經查閱病史和治療史，會診藥師發現患者腦出血術后2周再次發熱，腦脊液白細胞計數超高，腎功能持續惡化，目前提示血肌酐38.1 μmol/L，肌酐清除率偏高(156.72 ml/min)，考慮患者不除外重創后ARC狀態，可能對哌拉西林鈉他唑巴坦和萬古霉素的代謝排泄產生影響，導致治療藥物水平不達標，常規給藥劑量可能遠遠不足，建議行萬古霉素血藥濃度監測。臨床醫生接受建議，測得萬古霉素血藥濃度谷濃度為10.6 mg/L，僅達到《中國萬古霉素治療藥物監測指南》推薦的成人患者萬古霉素目標谷濃度范圍10～15 mg/L下限。考慮到本患者為顱內感染，血腦屏障的存在又導致藥物組織濃度與血藥濃度有差異，故建議其調整萬古霉素給藥方案為1 g，q8h，并密切監護患者治療反應、肝腎功能變化及萬古霉素相關不良影響，待藥物達穩態時，再次行萬古霉素血藥濃度檢測。3 d后復查萬古霉素谷濃度14.23 mg/L，在目標范圍內。患者生命體征平穩，無發熱，感染控制良好，鞏固治療3 d后出院。

3.3 基于萬古霉素血藥濃度監測優化ARC患者給藥方案 萬古霉素從體內清除的速度受CCR影響較大，在ARC狀態下則清除速率明顯提高。唐蓮等[10]通過監測初始給藥方案下的萬古霉素谷濃度，比較分析ARC患者和腎功能正常者的臨床療效，發現前者萬古霉素的革蘭陽性菌清除率明顯低于后者，臨床有效率也較低。對于感染伴ARC者，可從以下方面考慮調整給藥方案：①增加給藥劑量，使之大于常規的推薦劑量。Vermis等[11]對萬古霉素進行治療藥物監測(Therapeutic drug monitoring,TDM)，提出ARC患者若要達到目標谷濃度(基于給藥后第5天谷濃度)，萬古霉素日劑量為42 mg/kg。②延長輸注時間或縮短給藥時間間隔，改善PK/PD參數[12]。③ARC患者在使用親水性抗菌藥物時，考慮利用TDM優化治療方案，尤其對于危重患者開展萬古霉素血藥濃度監測應成為常態[13]，可顯著提高臨床療效，降低相關不良反應[14]。Ye等[15]對是否進行血藥濃度測定進行對比研究，發現兩組療效有顯著差異。④優先選擇經過肝臟或者肝腎雙通道代謝排泄的抗菌藥物[16]，前提是需要兼顧適宜的抗菌譜。本案例經臨床藥師會診后，在TDM優化方案指導下，根據監測結果調整了萬古霉素給藥次數，萬古霉素血藥濃度達到目標值，患者感染癥狀得到有效控制。

3.4 初始抗感染治療失敗的其他可能原因 本例患者腦出血術后感染，初始抗感染治療首選依替米星，繼而換用哌拉西林他唑巴坦。除沒有考慮到患者可能存在ARC而避免選擇經腎臟代謝藥物之外，也存在抗菌譜不適宜的問題。腦出血術顱內感染，在獲得腦脊液標本的病原菌培養陽性結果之前，一般為經驗性用藥，需參考本地區神經外科常見致病菌流行病學資料。2015版《抗菌藥物臨床應用指導原則》[17]指出，神經外科手術圍手術期可能的污染菌常見金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌，抗菌藥物可選擇第一、二代頭孢菌素，有甲氧西林耐藥的高危因素患者可用萬古霉素。2019年全國細菌耐藥監測報告顯示，G+菌仍然是顱內感染的主要致病菌[18]。該病例經驗性用藥先后選擇的依替米星和哌拉西林他唑巴坦，均為主要抗G-菌的藥物，沒有覆蓋金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌等神經外科手術常見的可能污染菌和顱內感染可能的致病菌，可能導致初始治療失敗。在具體給藥時，哌拉西林鈉他唑巴坦是時間依賴性抗菌藥物，抗菌作用取決于給藥間隔內血藥濃度超過最低抑菌濃度(MIC)的持續時間(T>MIC)，其說明書對腎功能正常的成人及12歲以上青少年的常規推薦劑量為4.5 g，q8h，而該病例哌拉西林鈉他唑巴坦鈉給藥方案為2.5 g，q12h，不符合藥物的PK/PD特點，即使腎功能正常且抗菌譜覆蓋全面，尚且達不到理想的治療效果，況且本患者受腎功能異常因素的影響，更容易導致抗菌藥物劑量不足，也是初始抗感染治療失敗的重要可能原因[19]。

4 總結

腎功能亢進在臨床上常常被忽視，但其嚴重影響了經腎臟清除藥物的血藥濃度和臨床療效。當患者處于ARC狀態時，任何經腎臟清除的藥物都可能發生PK/PD參數變化，臨床抗感染治療時應盡早識別[20]。臨床藥師可以利用自己的專業知識和技能，為醫生、護士和患者提供藥學服務，根據血藥濃度監測和腎功能狀態個體化調整用藥選擇和劑量。同時考慮到根據血藥濃度調整給藥方案有一定的滯后性，臨床藥師可以利用一些成熟、完善的群體藥動學軟件，協助醫師完善治療方案、提高療效、降低不良反應、指導藥物治療方案調整，也彰顯自己的價值[21]。